Innovating Works

BFU2017-85353-P

Financiado
MACROFAGOS: INESTABILIDAD GENETICA EN LA ACTIVACION Y EN EL ENVEJECIMIENTO
EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTE PROYECTO ES CONOCER LOS MECANISMOS QUE CONTROLAN LA INESTABILIDAD GENOMICA QUE SE PRODUCE DURANTE LA ACTIVACION DE LOS MACROFAGOS (INFLAMACION) Y EN EL ENVEJECIMIENTO, EN EL PASADO HEMOS DESCRITO EL I... EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTE PROYECTO ES CONOCER LOS MECANISMOS QUE CONTROLAN LA INESTABILIDAD GENOMICA QUE SE PRODUCE DURANTE LA ACTIVACION DE LOS MACROFAGOS (INFLAMACION) Y EN EL ENVEJECIMIENTO, EN EL PASADO HEMOS DESCRITO EL IMPORTANTE PAPEL DE SUPERVIVENCIA DE LOS MACROFAGOS TRAS EL DAÑO DEL ADN EN LOS FOCOS INFLAMATORIOS, DESPUES DE LA FASE PRO-INFLAMATORIA, LOS MACROFAGOS CAMBIAN SU FENOTIPO A ANTI-INFLAMATORIO Y REPARAN LOS TEJIDOS DAÑADOS, SI LOS MACROFAGOS SON ELIMINADOS, LA INFLAMACION SE CONVIERTE EN CRONICA, LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS SON: 1, ACTIVACION DE LOS MACROFAGOS E INESTABILIDAD GENOMICA, DURANTE LA ACTIVACION PRO-INFLAMATORIA DE LOS MACROFAGOS SE PRODUCE UN GRAN NUMERO DE MOLECULAS TOXICAS (ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS), NO, ETC,) QUE PRODUCEN NO SOLO DAÑOS A LOS MICROORGANISMOS QUE INVADEN EL CUERPO, SINO TAMBIEN A LOS MACROFAGOS, PARTE DEL DAÑO INCLUYE RUPTURAS DE ADN, Y POR LO TANTO LOS MACROFAGOS BAJO ESTAS CONDICIONES EXPRESAN VARIAS PROTEINAS PARA REPARAR TAL DAÑO, POR EJEMPLO, NBS1 O POLIMERASA µ;, EL SINDROME DE AICARDI-GOUTIERES (AGS) ESTA RELACIONADO CON MUTACIONES DE ALGUNAS DE ESTAS PROTEINAS (TREX1, RNASEH2, SAMHD1, ADAR1 Y MDA-5) QUE SON INDUCIDAS EN MACROFAGOS BAJO ESTIMULOS PRO-INFLAMATORIOS, ESTA ENFERMEDAD CONGENITA AFECTA A NIÑOS QUE PRODUCEN UNA INFLAMACION CEREBRAL (INTERFERON I O INTERFERONOPATIAS) CON CALCIFICACION, DETERIORO DE LAS FUNCIONES NEUROLOGICAS Y MUERTE TEMPRANA,A) DAÑO DEL ADN EN LOS MACROFAGOS: PAPEL DE TREX1, SAMHD1 Y RNASEHA, DETERMINAREMOS EL PAPEL DE ESTAS PROTEINAS COMO PROTECTOR DE LOS MACROFAGOS DURANTE LA ACTIVACION PRO-INFLAMATORIA, TAMBIEN QUEREMOS SABER SI LOS MACROFAGOS SON LAS CELULAS RESPONSABLES DEL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD, PARA ELLO DESARROLLAMOS UN KO CONDICIONAL DE TREX1 EN CELULAS MIELOIDES, SI LOS RATONES MUESTRAN UNA ENFERMEDAD SIMILAR AL MODELO DE KO TOTAL (CORTA SUPERVIVENCIA DE 4-5 SEMANAS), INDICARA QUE LOS MACROFAGOS SON LAS PRINCIPALES CELULAS AFECTADAS EN LA ENFERMEDAD,B) PAPEL DE LA MITOFUSINA 2 EN LA PRODUCCION DE INTERFERON TIPO I, HEMOS PRODUCIDO UN KO CONDICIONAL DE MITOFUSIN 2 (MFN 2) PARA CELULAS MIELOIDES, MFN 2 ES UNA PROTEINA DE FUSION MITOCONDRIAL Y HEMOS DEMOSTRRADO QUE ES ESENCIAL PARA LOS MACROFAGOS CONTROLANDO LA PRODUCCION DE ROS, QUEREMOS SABER SI LAS RUPTURAS DEL ADN SE PRODUCEN EN ESTAS CELULAS TRAS LA ACTIVACION PRO-INFLAMATORIA, ADEMAS, VAMOS A CRUZAR AMBOS RATONES KO PARA TREX1 Y MFN2 ESPERANDO QUE LOS HIBRIDOS SE CUREN CON UNA SOBREVIVENCIA NORMAL,2, INESTABILIDAD GENOMICA Y ENVEJECIMIENTO DE LOS MACROFAGOS, LOS MACROFAGOS DERIVADOS DE LA MEDULA OSEA SON UN EXCELENTE MODELO PARA ESTUDIAR EL EFECTO DEL ENVEJECIMIENTO SOBRE EL GENOMA SIN LA INFLUENCIA AMBIENTAL,A) PAPEL DE LAS MITOCONDRIAS EN EL ENVEJECIMIENTO DE LOS MACROFAGOS, QUEREMOS SABER SI EL MAL FUNCIONAMIENTO DE LAS MITOCONDRIAS PUEDE ESTAR RELACIONADO CON EL ENVEJECIMIENTO, UTILIZANDO MACROFAGOS DE RATONES ENVEJECIDOS (2 AÑOS DE EDAD) SE DETERMINARAN DIFERENTES PARAMETROS MITOCONDRIALES Y ENSAYOS FUNCIONALES: FAGOCITOSIS, AUTOFAGIA, ROS, ETC,B) PAPEL DEL GM-CSF EN LA DIFERENCIACION Y DAÑO DEL ADN EN MACROFAGOS ENVEJECIDOS, LA RESPUESTA AL GM-CSF SE VE AFECTADA POR UN DEFECTO EN LA FOSFORILACION DE STAT5A, DETERMINAREMOS LAS CONSECUENCIAS DE ESTE DEFECTO EN LA DIFERENCIACION EN CELULAS DENDRITICAS, TAMBIEN, QUEREMOS EXPLORAR EN MACROFAGOS DE RATONES ENVEJECIDOS EL DAÑO DEL ADN Y LA SUPERVIVENCIA CELULAR DURANTE LA ACTIVACION PRO-INFLAMATORIA, MACRÓFAGO\INFLAMACIÓN\MITOCONDRIA\ESTABILIDAD GENÓMICA\INMUNOSENESCENCIA\ROS\PROLIFERACIÓN\DIFERENCIACIÓN\RUPTURAS DEL ADN ver más
01/01/2017
UB
145K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 145K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 328