PID2021-125106OB-C31
Financiado
VARIANTES POST-CIGOTICAS RESPONSABLES DE MOSAICISMO GENETICO EN INFLAMASOMOPATIA...
VARIANTES POST-CIGOTICAS RESPONSABLES DE MOSAICISMO GENETICO EN INFLAMASOMOPATIAS Y UBIQUITINOPATIAS DE DEBUT TARDIO
LAS ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS (EAIS) SON UN SUBGRUPO ESPECIAL DE ERRORES CONGENITOS DE LA INMUNIDAD CARACTERIZADOS POR EPISODIOS RECURRENTES DE INFLAMACION ESTERIL, EN AUSENCIA DE UN RIESGO INCREMENTADO DE PADECER INFECCIONES...
LAS ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS (EAIS) SON UN SUBGRUPO ESPECIAL DE ERRORES CONGENITOS DE LA INMUNIDAD CARACTERIZADOS POR EPISODIOS RECURRENTES DE INFLAMACION ESTERIL, EN AUSENCIA DE UN RIESGO INCREMENTADO DE PADECER INFECCIONES. LAS EAIS SON CONSECUENCIA DE UNA RESPUESTA INMUNE INNATA DISREGULADA, DETERMINADA GENETICAMENTE, Y CARACTERIZADA POR UNA HIPERPRODUCCION DE CIERTAS CITOCINAS INFLAMMATORIAS. EN FUNCION DE LA PRINCIPAL VIA INFLAMATORIA INVOLUCRADA, LAS EAIS SE PUEDEN CLASIFICAR COMO INFLAMMASOMOPATIAS, INTERFERONOPATIAS MONOGENICAS DE TIPO I, ACTINOPATIAS, UBIQUITINOPATIAS O RELOPATIAS. DESDE UN PUNTO DE VISTA CLINICO, A SEMEJANZA DE LO QUE OCURRE CON OTRAS MUCHAS ENFERMEDADES DE BASE GENETICA, LAS EAIS DEBUTAN HABITUALMENTE DURANTE LA INFANCIA O LA EDAD PEDIATRICA. A PESAR DE ELLO, UN CONJUNTO CRECIENTE DE HALLAZGOS OBTENIDOS DURANTE LOS PASADOS AÑOS, PERMITEN AFIRMAR LA EXISTENCIA DE UNA HETEROGENEIDAD MAYOR DE LAS ESPERADA EN LAS EAIS. ESTA HETEROGENEIDAD SE REFLEJA TANTO EN LA EDAD DE DEBUT DE LA ENFERMEDAD COMO EN LAS PROPIAS MANIFESTACIONES CLINICAS. ASI, UNA PROPORCION PROBABLEMENTE INFRA RECONOCIDA DE PACIENTES PUEDEN PRESENTAR LAS PRIMERAS MANIFESTACIONES DURANTE LA EDAD ADULTA COMO CONSECUENCIA DE DIFERENTES MECANISMOS GENETICOS TALES COMO PENETRANCIA INCOMPLETA O VARIANTES POST-CIGOTICAS, CAUSANTES DEL MOSAICISMO GENETICO. POR OTRO LADO, LA RECIENTE DESCRIPCION DEL SINDROME VEXAS, UN DEFECTO DE LA UBIQUITINACION PROTEICA, HA AMPLIADO EL ESPECTRO CLINICO DE LAS EAIS HACIA FENOTIPOS CLINICOS PREVIAMENTE NO DESCRITOS, QUE COMBINAN MANIFESTACIONES HEMATOLOGICAS (MIELODISPLASIA-LIKE) E INFLAMATORIAS. COMO ALGUNOS NUEVOS ABORDAJES TERAPEUTICOS (P.E. BLOQUEO DE IL-18, INHIBIDORES DE LAS PROTEINAS JAK, AZACITIDINA, TRASPLANTE ALOGENICO DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS) HAN SIDO APLICADOS CON EXITO EN CIERTAS EAIS, EL PRINCIPAL DESAFIO ACTUAL ES OBTENER EL DIAGNOSTICO DEFINITIVO DE LA ENFERMEDAD EN EL GRUPO DE PACIENTES ADULTOS. ESTA TAREA HA SIDO DIFICIL EN EL PASADO DEBIDO FUNDAMENTELMENTE A QUE LAS EAIS, AL SER HABITUALMENTE DE DEBUT PEDIATRICO, NO HAN SIDO INCLUIDAS EN EL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE PACIENTES ADULTOS CANDIDATOS.EN ESTE PROYECTO HIPOTETIZAMOS QUE PACIENTES CON EAI NO DIAGNOSTICADA Y DE DEBUT EN EDAD ADULTA PUEDEN SER EN REALIDAD CONSECUENCIA DE DEFECTOS EN GENES INVOLUCRADOS EN LOS DIFERENTES PASOS DE LA UBIQUITINACION (OBJETIVO 1) O EN LA REGULACION Y/O ACTIVACION DE LOS INFLAMASOMAS (OBJETIVO 2). PARA EVALUAR ESTAS HIPOTESIS, DESEAMOS BENEFICIARNOS DE NUESTRA EXPERIENCIA PREVIA EN EL CAMPO PARA LA DETECCION DE VARIANTES GENETICAS, INCLUYENDO MOSAICISMOS, A TRAVES DEL EMPLEO DE ADS Y WES, Y TAMBIEN DEL GRAN NUMERO DE MUESTRAS DE PACIENTES CON EAI NO DIAGNOSTICADA Y DE DEBUT EN EDAD ADULTA QUE HAN SIDO RECOGIDOS DURANTE LOS PASADOS 20 AÑOS EN NUESTRA UNIDAD. EN EL CASO QUE LOS ESTUDIOS GENETICOS IDENTIFIQUEN VARIANTES CANDIDATAS, ESTUDIOS IN SILICO Y EXPERIMENTOS FUNCIONALES IN VITRO AND EX VIVO, PERSONALIZADOS SEGUN LA PROTEINA INVOLUCRADA, SERAN REALIZADOS CON EL FIN DE ESTABLECER LA PATOGENICIDAD DE LAS VARIANTES Y SU IMPLICACION EN LA FISIOPATOLOGIA DE LA ENFERMEDAD. NFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS\CARIOTIPO DE FLUJO\PENETRANCIA INCOMPLETA\MOSAICISMO\INFLAMASOMOPATIAS\UBIQUITINOPATIAS
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
218K€
Líder del proyecto
CONSORCI INSTITUT D INVESTIGACIONS BIOMEDIQUE...
Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas organismos publicos
Perfil tecnológico
TRL
4-5
50K
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