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PID2020-115091RB-I00

Financiado
EL DNA MITOCONDRIAL EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER FAMILIAR: FUNCION, LIBERACION...
EL DNA MITOCONDRIAL EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER FAMILIAR: FUNCION, LIBERACION Y DELECIONES EN EL DNA MITOCONDRIAL SUBYACENTES A LA NEURODEGENERACION. UNA DE LAS PREGUNTAS CLAVE EN LA BUSQUEDA PARA IDENTIFICAR UN MECANISMO BIOQUIMICO COMUN QUE SUBYACE A LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) ES COMO LAS MUTACIONES EN DIFERENTES GENES NUCLEARES, O DIFERENTES FACTORES AMBIENTALES, PRODUC... UNA DE LAS PREGUNTAS CLAVE EN LA BUSQUEDA PARA IDENTIFICAR UN MECANISMO BIOQUIMICO COMUN QUE SUBYACE A LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) ES COMO LAS MUTACIONES EN DIFERENTES GENES NUCLEARES, O DIFERENTES FACTORES AMBIENTALES, PRODUCEN UN FENOTIPO DE ENFERMEDAD EQUIVALENTE, LOS RESULTADOS DE NUESTROS PROYECTOS DE INVESTIGACION ANTERIORES INDICAN QUE LA REPLICACION Y LIBERACION ANORMALES DEL DNA MITOCONDRIAL (MTDNA) CONSTITUYEN UN MECANISMO CENTRAL EN LA SECUENCIA PATOLOGICA QUE CONDUCE A LA NEURODEGENERACION, ADEMAS, OTROS GRUPOS HAN DEMOSTRADO QUE EL AGRANDAMIENTO DE LOS ENDOSOMAS TEMPRANOS, QUE CAUSA DEFECTOS DE TRAFICO INTRACELULAR, ES UNA CARACTERISTICA PATOLOGICA COMUN EN LA EA TANTO FAMILIAR COMO ESPORADICA, SIN EMBARGO, SE DESCONOCE COMO EL AGRANDAMIENTO DEL ENDOSOMA CONTRIBUYE A LA NEURODEGENERACION Y SI LA REGULACION ANORMAL DEL MTDNA, JUNTO CON LA DISFUNCION SISTEMA ENDOLISOSOMAL FORMAN UNA VIA DE SEÑALIZACION CELULAR NEURODEGENERATIVA COMUN, ESTUDIOS RECIENTES DEMUESTRAN QUE LA ACUMULACION INTRACELULAR DE LOS FRAGMENTOS BETA CARBOXILO-TERMINALES (BETA-CTF) DE LA PROTEINA PRECURSORA AMILOIDE (APP), PERO NO DE LOS PEPTIDOS BETA-AMILOIDES, SE CORRELACIONA CON EL AGRANDAMIENTO DEL ENDOSOMA PROVOCADO POR DIFERENTES MUTACIONES FAMILIARES DE LA EA, BASANDONOS EN ESTOS ESTUDIOS Y EN NUESTROS RESULTADOS ANTERIORES, PLANTEAMOS LA HIPOTESIS DE QUE LA ACUMULACION DE BETA-CTF Y DE DELECIONES EN EL MTDNA ACTIVA UNA VIA DE COMUNICACION MITONUCLEAR QUE ALTERA DE FORMA SIMULTANEA LA BIOGENESIS DEL MTDNA Y LA ENDOLISOSOMAL, EN EL PRESENTE PROYECTO, PROPONEMOS INVESTIGAR LA RELACION ENTRE LA DINAMICA DEL MTDNA Y LA ACUMULACION DE BETA-CTF, LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS INCLUYEN: 1) ESTUDIAR LA REPLICACION, LA PROPORCION DE DELECIONES, LA LIBERACION Y EL TRANSPORTE DEL MTDNA EN NEURONAS HUMANAS DIFERENCIADAS A PARTIR DE LINEAS ISOGENICAS DE CELULAS MADRE PLURIPOTENTES INDUCIDAS (HIPSC) CON MUTACIONES PATOGENICAS EN LOS GENES APP O PRESENILINA 1 (PSEN1); 2) CARACTERIZAR MEDIANTE SELFIE-DPCR EL EFECTO DE LA ACUMULACION DE BETA-CTF SOBRE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION VINCULADOS CON LA VIA DE SEÑALIZACION DE LA COMUNICACION MITONUCLEAR QUE REGULAN SIMULTANEAMENTE LA BIOGENESIS MITOCONDRIAL Y ENDOLISOSOMAL, Y 3) DETERMINAR LA PROPORCION DE MOLECULAS DE MTDNA EXTRACELULAR QUE TIENEN LA DELECION PRINCIPAL COMUN EN MUESTRAS DE LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO DE PACIENTES QUE PORTAN MUTACIONES DE PSEN1, LOS RESULTADOS DETERMINARAN LA RELACION ENTRE LAS DOS MUTACIONES DIFERENTES QUE CAUSAN LA EA FAMILIAR Y LA ALTERACION EN LA DINAMICA DEL MTDNA QUE SUBYACE A LA NEURODEGENERACION, ADEMAS, LOS RESULTADOS ESTABLECERAN SI LA MODULACION DE LA COMUNICACION MITONUCLEAR PREVIENE LA ACUMULACION DE BETA-CTF, EL DAÑO DEL MTDNA Y LA NEURODEGENERACION, PROPORCIONANDO EVIDENCIA EN APOYO A LA HIPOTESIS DE QUE LA FACILITACION DE LA BIOGENESIS DE LA VIA MTDNA-ENDOLISOSOMA ES UN OBJETIVO BIOQUIMICO COMUN PARA LA INTERVENCION TERAPEUTICA EN LA EA, DNA MITOCONDRIAL\NEURODEGENERACION\ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ver más
01/01/2020
CSIC
151K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 151K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M