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PID2021-127761OB-I00

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DESCIFRANDO LAS CONSECUENCIAS DE LOS DIFERENTES TIPOS DE VARIACIONES GENETICAS E...

DESCIFRANDO LAS CONSECUENCIAS DE LOS DIFERENTES TIPOS DE VARIACIONES GENETICAS EN LAS SECUENCIAS FORMADORAS DE AMILOIDES MEDIANTE MUTAGENESIS PROFUNDA MAS DE 50 ENFERMEDADES HUMANAS ESTAN RELACIONADAS CON LA FORMACION Y EL DEPOSITO DE AGREGADOS PROTEICOS FIBRILARES QUE RECIBEN EL NOMBRE DE AMILOIDES. LAS ENFERMEDADES AMILOIDES REPRESENTAN UN DESAFIO PARA LA SALUD MUNDIAL, YA QUE... ver más

01/01/2021

FUNDACIO INSTITUT...

163K€

Presupuesto del proyecto: 163K€

Líder del proyecto

FUNDACIO INSTITUT DE BIOENGINYERIA DE CATALUN... Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

FUNDACIO INSTITUT DE BIOENGINYERIA DE CATALUN... Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Presupuesto del proyecto 163K€

Descripción del proyecto MAS DE 50 ENFERMEDADES HUMANAS ESTAN RELACIONADAS CON LA FORMACION Y EL DEPOSITO DE AGREGADOS PROTEICOS FIBRILARES QUE RECIBEN EL NOMBRE DE AMILOIDES. LAS ENFERMEDADES AMILOIDES REPRESENTAN UN DESAFIO PARA LA SALUD MUNDIAL, YA QUE LA GRAN MAYORIA DE ESTAS AFECCIONES ESTAN ASOCIADAS CON EL ENVEJECIMIENTO Y CONDUCEN A LA NEURODEGENERACION Y LA DEMENCIA. EL PROCESO DE AGREGACION DE UNA PROTEINA EN AMILOIDES FIBRILARES ES IRREVERSIBLE: UNA VEZ INICIADO, ES BASICAMENTE IMPOSIBLE REVERTIRLO. SE HA DEDICADO MUCHO ESFUERZO AL ESTUDIO DE LOS PROCESOS INICIALES EN LA FORMACION DEL AMILOIDE CON EL OBJETIVO DE DESARROLLAR TERAPIAS DIRIGIDAS. SIN EMBARGO, ESTAS FASES INICIALES SON PARTICULARMENTE DIFICILES DE ESTUDIAR DEBIDO A SU NATURALEZA TRANSITORIA E INESTABLE. ESTO HA CONTRIBUIDO AL FRACASO DE MUCHAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS DESTINADAS A PREVENIR O RALENTIZAR LA FORMACION DEL AMILOIDE. A DIA DE HOY, LA MAYORIA DE ESTAS ENFERMEDADES SON INTRATABLES.MI LABORATORIO HA DESARROLLADO UN METODO MASIVO QUE INFORMA SOBRE LA NUCLEACION AMILOIDE DE MILES DE SECUENCIAS DE PROTEINAS EN PARALELO. AL APLICAR ESTE METODO A UNA BIBLIOTECA DE MUTACIONES DEL PEPTIDO BETA-AMILOIDE (CAUSANTE DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER), PUDIMOS DEMOSTRAR QUE LOS CAMBIOS DE UN SOLO AMINOACIDO EN ESTE PEPTIDO, DAN COMO RESULTADO UNA NUCLEACION AMILOIDE ACELERADA. ES MAS, ESTOS DATOS DE ALTO RENDIMIENTO CLASIFICAN CON PRECISION TODAS LAS SUSTITUCIONES DE UN SOLO AMINOACIDO QUE SE SABE QUE CAUSAN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER FAMILIAR.SIN EMBARGO, LA VARIACION GENETICA ENTRE INDIVIDUOS IMPLICA UN CONJUNTO AMPLIO Y DIVERSO DE CAMBIOS GENETICOS QUE VAN MAS ALLA DE LOS CAMBIOS DE UN SOLO AMINOACIDO Y QUE TAMBIEN PUEDEN POTENCIALMENTE CAUSAR UNA MAYOR FORMACION DE AMILOIDE Y POR TANTO, LA ENFERMEDAD. ACTUALMENTE, EXISTEN POCOS Y ESCASOS DATOS SOBRE LAS CONSECUENCIAS DE LAS INSERCIONES, DELECIONES Y EXPANSIONES EN LAS SECUENCIAS FORMADORAS DE AMILOIDE. AQUI PROPONEMOS APROVECHAR NUESTRO ENSAYO DE NUCLEACION PARALELA MASIVA PARA ABORDAR SISTEMATICAMENTE ESTA BRECHA EN NUESTRO CONOCIMIENTO. PLANEAMOS LOGRAR LO SIGUIENTE:1) PARA MEDIR LA NUCLEACION DE AMILOIDE PARA TODAS LAS INSERCIONES, DELECIONES Y TRUNCAMIENTOS MAS GRANDES DE AMINOACIDOS DE LA SECUENCIA AB.2) CARACTERIZAR EL PERFIL BIOFISICO DE VARIANTES DE AB RECIEN IDENTIFICADAS QUE SON SUPUESTAMENTE PATOGENAS.3) MEDIR LA NUCLEACION DE AMILOIDE PARA TODAS LAS SUSTITUCIONES DE UN SOLO AMINOACIDO EN LAS REGIONES LATERALES DE UN TRAMO DE POLIGLUTAMINA.COMO RESULTADO, GENERAREMOS LOS PRIMEROS MAPAS COMPLETOS DEL EFECTO DE DIFERENTES TIPOS DE VARIACIONES GENETICAS EN UN PROCESO FUNDAMENTAL COMO ES LA FORMACION DEL AMILOIDE. ESTOS MAPAS SERVIRAN COMO UNA HERRAMIENTA PARA GUIAR LA INTERPRETACION DE LA VARIACION GENETICA EN EL PEPTIDO BETA AMILOIDE, LO QUE SIGNIFICA QUE CUANDO ESTOS CAMBIOS GENETICOS SE ENCUENTRAN EN UN INDIVIDUO, ESTOS MAPAS DE EFECTOS VARIANTES PUEDEN FACILITAR EL DIAGNOSTICO. GRACIAS AL MISMO ENFOQUE SISTEMATICO, ESTE PROYECTO TAMBIEN GENERARA EL PRIMER MAPA DEL IMPACTO DE LAS MUTACIONES EN LAS REGIONES LATERALES EN LA AGREGACION DE TRAMOS DE POLIGLUTAMINA EXPANDIDOS. EN SUMA, LOS CONJUNTOS DE DATOS MASIVOS PRODUCIDOS EN ESTE PROYECTO TAMBIEN PROPORCIONARAN UN ANALISIS MECANISTICO SIN PRECEDENTES SOBRE LA NUCLEACION AMILOIDE, ABRIENDO EL CAMINO PARA DESARROLLAR ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EFECTIVAS PARA PREVENIR O RALENTIZAR DRASTICAMENTE EL PROCESO. NFERMEDAD DE ALZHEIMER\ENFERMEDAD DE HUNTINGTON\NUCLEACION\POLIGLUTAMINA\EXPANSIONES\INSERCIONES\DELECIONES\MUTAGENESIS PROFUNDA\AGREGACION\AMILOIDE

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