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RTI2018-097773-A-I00

Financiado

EL COMPLEJO TRANS-SINAPTICO FORMADO POR CB1-A2A Y MGLU5 EN EL HIPOCAMPO COMO SUS...

EL COMPLEJO TRANS-SINAPTICO FORMADO POR CB1-A2A Y MGLU5 EN EL HIPOCAMPO COMO SUSTRATO DE LOS EFECTOS TERAPEUTICOS DE LOS CANNABINOIDES EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER RESULTADOS PREVIOS DE NUESTRO GRUPO DE INVESTIGACION MUESTRAN QUE LA COMBINACION DE LOS CANNABINOIDES NATURALES DELTA9-TETRAHIDROCANNABINOL (D9-THC) Y CANNABIDIOL (CBD) PUEDE SUPONER UNA ESTRATEGIA MULTIFACETICA CONTRA LA ENFERMED... ver más

01/01/2018

145K€

Presupuesto del proyecto: 145K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Presupuesto del proyecto 145K€

Descripción del proyecto RESULTADOS PREVIOS DE NUESTRO GRUPO DE INVESTIGACION MUESTRAN QUE LA COMBINACION DE LOS CANNABINOIDES NATURALES DELTA9-TETRAHIDROCANNABINOL (D9-THC) Y CANNABIDIOL (CBD) PUEDE SUPONER UNA ESTRATEGIA MULTIFACETICA CONTRA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA), ESTOS RESULTADOS HAN SENTADO LAS BASES DE UN ENSAYO CLINICO PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LAS PROPIEDADES TERAPEUTICAS DE UN MEDICAMENTO BASADO EN CANNABIS EN PACIENTES QUE SE ENCUENTRAN EN LAS PRIMERAS ETAPAS DE LA EA,SIN EMBARGO, LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE SUBYACEN A LOS EFECTOS DE D9-THC Y CBD EN LA EA NO ESTAN COMPLETAMENTE DILUCIDADOS, AQUI, PLANTEAMOS LA HIPOTESIS DE QUE EL COMPLEJO TRANS-SINAPTICO FORMADO POR EL HETEROMERO PRE-SINAPTICO ENTRE LOS RECEPTORES (R) CB1-A2A Y EL MGLU5R POST-SINAPTICO EN LAS NEURONAS GLUTAMATERGICAS DEL HIPOCAMPO PODRIA DESEMPEÑAR UN PAPEL RELEVANTE, NUESTRA HIPOTESIS ESTA RESPALDADA POR UNA SERIE DE EVIDENCIAS PREVIAS:- CB1R JUEGA UN PAPEL CRUCIAL EN LA PROGRESION DE LA EA, YA QUE SU BLOQUEO REDUCE DRASTICAMENTE LA SUPERVIVENCIA DE LOS RATONES APP/PS1 Y ACELERA SU DETERIORO COGNITIVO,- CB1R Y A2AR MUESTRAN UNA INTERACCION FUNCIONAL ANTAGONISTA RECIPROCA A NIVEL PRE-SINAPTICO EN EL HIPOCAMPO, QUE SUBYACE A ALGUNOS DE LOS EFECTOS DE D9-THC Y CBD,- LA SOBREEXPRESION DE A2AR EN CEREBROS CON LA EA CONTRIBUYE AL DECLIVE COGNITIVO AL AUMENTAR LA LIBERACION DE GLUTAMATO Y POTENCIAR LA ACTIVIDAD DE MGLU5R,- LA ACTIVIDAD DE MGLU5R CONDUCE A LA LIBERACION DE ENDOCANNABINOIDES QUE ESTIMULAN AL CB1R RETROGRADAMENTE, QUE A SU VEZ PUEDE INHIBIR LA LIBERACION DE GLUTAMATO,POR LO TANTO, D9-THC Y CBD MODULARIAN LA INTERACCION CB1R-A2AR, LO QUE DARIA LUGAR A UNA ATENUACION DE LA HIPERACTIVIDAD DE A2AR EN LA EA, QUE EN CONSECUENCIA REDUCIRIA LA LIBERACION DE GLUTAMATO DESDE LOS TERMINALES PRE-SINAPTICOS, ASI, SE REDUCIRIA LA HIPERACTIVIDAD DE MGLU5R A NIVEL POST-SINAPTICO, LO QUE EN ULTIMO TERMINO CONDUCIRIA A UNA REDUCCION DEL DETERIORO COGNITIVO EN LA EA,PARA VALIDAR ESTA HIPOTESIS, PLANTEAMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS ESPECIFICOS Y METODOLOGIA:1, MAPEAR EL COMPLEJO TRANS-SINAPTICO FORMADO POR EL HETEROMERO CB1R-A2AR Y EL MGLU5R EN EL HIPOCAMPO DE CEREBROS CONTROL Y EA, UTILIZANDO (I) EL ENSAYO IN SITU DE UNION POR PROXIMIDAD (P-LISA) COMBINADO CON LA DOBLE TINCION POR INMUNOFLUORESCENCIA, (II) LA TECNOLOGIA ALPHALISA® Y (III) LA MICROSCOPIA ELECTRONICA INMUNO-ORO,2, CARACTERIZAR EL EFECTO DE D9-THC Y/O CBD EN EL COMPLEJO PRE-SINAPTICO CB1R-A2AR EN MODELOS CELULARES, UTILIZAREMOS LA TECNOLOGIA DE TRANSFERENCIA DE ENERGIA POR RESONANCIA BIOLUMINISCENTE (BRET) COMBINADA CON CULTIVOS DE CELULAS T EMBRIONARIAS HUMANAS DE RIÑON (HEK)-293 TRANSFECTADAS,3, ANALIZAR LA LIBERACION DE GLUTAMATO EN EL HIPOCAMPO DE RATONES APP/PS1 TRAS LA ADMINISTRACION DE D9-THC Y/O CBD Y LA CONTRIBUCION ESPECIFICA DE CB1R Y A2AR MEDIANTE MICRODIALISIS IN VIVO Y CUANTIFICACIONES POR HPLC,4, EVALUAR LA CONTRIBUCION ESPECIFICA DE CB1R, A2AR Y MGLU5R EN LA MEJORA COGNITIVA INDUCIDA POR D9-THC Y CBD EN RATONES APP/PS1 MEDIANTE PRUEBAS DE COMPORTAMIENTO, SEGUIDAS DE LA EVALUACION DE LA PLASTICIDAD SINAPTICA MEDIANTE LA TINCION CON DII Y TECNICAS DE DOBLE MARCAJE POR INMUNOFLUORESCENCIA,LA CONSECUCION DE ESTOS OBJETIVOS PODRIA CONTRIBUIR A OPTIMIZAR UNA FUTURA TERAPIA MULTIMODAL CONTRA LA EA BASADA EN ESTOS CANNABINOIDES NATURALES, CANNABINOIDES\ALZHEIMER\ADENOSINA\GLUTAMATO\INTERACCIÓN GPCR\FARMACOLOGÍA

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