Innovating Works

BFU2008-03407

Financiado
EESTUDIO DEL PAPEL BIOLOGICO DE LOS SENSORES DE OXIGENO PROLINA HIDROXILASA.
UN REDUCCION EN EL APORTE DE OXIGENO A LOS TEJIDOS (HIPOXIA) ES UN ESCENARIO COMUN EN NUMEROSAS SITUACIONES PATOLOGICAS COMO LA ISQUEMIA CARDIACA, HIPERTENSION PULMONAR O PROGRESION TUMORAL CON UN GRAN NUMERO DE PACIENTES AFECTADO... UN REDUCCION EN EL APORTE DE OXIGENO A LOS TEJIDOS (HIPOXIA) ES UN ESCENARIO COMUN EN NUMEROSAS SITUACIONES PATOLOGICAS COMO LA ISQUEMIA CARDIACA, HIPERTENSION PULMONAR O PROGRESION TUMORAL CON UN GRAN NUMERO DE PACIENTES AFECTADOS, ANTE SITUACIONES DE HIPOXIA, LAS CELULAS SE ADAPTAN INDUCIENDO UNA RESPUESTA DE PRE-ALARMA QUE INCLUYE PROCESOS DE ANGIOGENESIS PARA AUMENTAR LA PERFUSION SANGUINEA Y DE REPROGRAMACION METABOLICA PARA ADECUAR LAS CELULAS A TOLERAR PRESIONES REDUCIDAS DE OXIGENO, LA HIPOXIA ES DETECTADA POR LOS SENSORES DE OXIGENO ¿ PROLINA HIDROXILASA - PHD1, PHD2 Y PHD3 QUE ACTIVAN DICHO PROGRAMA DE PRE-ALARMA VIA LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION HIF (HIF1, HIF2), UN GRAN INTERES BIOLOGICO Y FARMACOLOGICO SE HA SUSCITADO EN CONOCER (I) EL PAPEL FISIOLOGICO DE CADA UNO DE LOS SENSORES DE OXIGENO Y (II) SI ESTOS SENSORES DE OXIGENO REGULAN OTROS PROCESOS DE ADAPTACION CELULARES INDEPENDIENTES DE HIFS PARA CONOCER MAS AMPLIAMENTE EL ALCANCE DE ESTA RESPUESTA CELULAR (VER INTRODUCCION - REFERENCIAS EN PRESTIGIOSAS REVISTAS INTERNACIONALES), CON RESPECTO AL PUNTO (I), NUESTROS ESTUDIOS UTILIZANDO RATONES DEFICIENTES EN PHD1, MUESTRAN QUE PHD1 INDUCE ¿ VIA HIF2 - UN PROGRAMA METABOLICO QUE PROTEGE AL MUSCULO ESQUELETICO DEL DAÑO ISQUEMICO (ARAGONES ET AL, 2008, NATURE GENETICS), ESTE EFECTO PROTECTOR NO SE OBSERVA EN RATONES EN PHD2+/- (HETEROCIGOTOS ) O PHD3-/-, MAS RECIENTEMENTE, SE HA EVIDENCIADO LA EXISTENCIA DE UN NUEVO SENSOR DE OXIGENO PROLINA HIDROXILASA - TM-PH4 - CAPAZ DE REGULAR LOS FACTORES HIFS, DURANTE TRANSCURSO DE ESTE PROYECTO NOS PROPONEMOS INACTIVAR EL GEN PARA TM-PH4 EN RATON CON EL FIN DE ESTUDIAR SU PAPEL IN VIVO, EN ESTE SENTIDO ANALIZAREMOS LA RESPUESTA DE RATONES DEFICIENTES EN TM-PH4 A CONDICIONES PATOLOGICAS EN LAS CUALES LA HIPOXIA TIENE LUGAR - ISQUEMIA CARDIACA Y EN EXTREMIDADES INFERIORES, EL GEN DE TM-PH4 SERA MODIFICADO DE TAL MANERA QUE TM-PH4 PODRA SER INACTIVADO DE MANERA CONDICIONAL SOLO EN ESTADO ADULTO O ESPECIFICA DE TEJIDO EN EL CASO QUE LA PERDIDA DE TM-PH4 RESULTE INCOMPETENTE CON EL DESARROLLO EMBRIONARIO O DESENCADENE MUERTE PERINATAL, CON RESPECTO AL PUNTO (II) SE HA SUSCITADO UN GRAN INTERES EN CONOCER SI LOS SENSORES DE OXIGENO PHDS ASI COMO TM-PH4 TIENEN OTRAS DIANAS INTRACELULARES INDEPENDIENTES DE HIF IMPLICADAS EN LA RESPUESTA HIPOXIA, NUESTROS TRABAJOS PREVIOS ASI COMO EVIDENCIAS RECIENTES INDICAN QUE LA HIPOXIA ¿ DE MANERA INDEPENDIENTE DE HIFS - INDUCE MECANISMOS INTRACELULARES DEPENDIENTES LAS ISOFORMAS DE PROTEINA KINASA C (PKC) SENSIBLES A SEGUNDOS MENSAJEROS LIPIDICOS (VER REFERENCIAS EN LA INTRODUCCION Y PLAN DE TRABAJO), EN ESTE SENTIDO, NOS PROPONEMOS DETERMINAR (A) SI LOS SENSORES DE OXIGENO PHDS O TM-PH4 REGULAN LA ACTIVIDAD PKC, Y (B) LAS CONSECUENCIAS BIOLOGICAS DE LA ACTIVIDAD PKC EN RESPUESTA A HIPOXIA, sensor\oxigeno\isquemia\hipoxia\corazón\señalización\transcripción\metabolismo\angiogenesis\quinasa ver más
01/01/2008
UAM
121K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2008-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 121K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 3183