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PID2019-108651RJ-I00

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DISECCIONANDO EL PAPEL TERAPEUTICO DE LA NADPH OXIDASA NOX4 EN COLANGIOCARCINOMA...
DISECCIONANDO EL PAPEL TERAPEUTICO DE LA NADPH OXIDASA NOX4 EN COLANGIOCARCINOMA POR MEDIO DE SECUENCIACION MASIVA DE RNA EN CELULA UNICA (NOX4CHOL) EL COLANGIOCARCINOMA (CCA) ES UN TUMOR QUE SE DESARROLLA A PARTIR DE LOS CANALES BILIARES, SE CONSIDERA UNO DE LOS CANCERES MAS MORTALES Y SU INCIDENCIA ESTA AUMENTANDO DE MANERA DEVASTADORA EN EUROPA, LAS DIFICULTADES PARA EL DIA... EL COLANGIOCARCINOMA (CCA) ES UN TUMOR QUE SE DESARROLLA A PARTIR DE LOS CANALES BILIARES, SE CONSIDERA UNO DE LOS CANCERES MAS MORTALES Y SU INCIDENCIA ESTA AUMENTANDO DE MANERA DEVASTADORA EN EUROPA, LAS DIFICULTADES PARA EL DIAGNOSTICO PRECOZ Y PRECISO COMPROMETEN EL UNICO TRATAMIENTO EFECTIVO, LA RESECCION QUIRURGICA, E INCLUSO LOS PACIENTES QUE PUEDEN SOMETERSE A ESTE PROCEDIMIENTO PRESENTAN UNA RECURRENCIA MUY ALTA, LAS ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS CONSISTEN EN QUIMIOTERAPIA CON RESULTADOS MUY POBRES EN LOS QUE LOS PACIENTES PRESENTAN UNA SUPERVIVENCIA MENOR A UN AÑO, POR TANTO, EXISTE UNA URGENTE NECESIDAD DE IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS QUE SE TRADUZCAN EN NUEVOS TRATAMIENTOS,LA FAMILIA DE NAPDH OXIDASAS HA SURGIDO RECIENTEMENTE COMO UNA FUENTE IMPORTANTE DE ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO EN LA TRANSDUCCION DE SEÑALES, EN EL HIGADO, NOX4 DESEMPEÑA UN IMPORTANTE PAPEL MEDIANDO DIVERSAS ACCIONES DEL TGF-BETA, VARIOS GRUPOS DE INVESTIGACION HAN DESCRITO COMO NOX4 MEDIA LA ACTIVACION DE MIOFIBROBLASTOS INDUCIDA POR TGF-BETA, CONTRIBUYENDO AL DESARROLLO DE LA FIBROSIS HEPATICA, POR ESTE MOTIVO, HAY UN ENORME INTERES EN EL DESARROLLO DE INHIBIDORES DE NOX4 COMO TERAPIA EN ENFERMEDADES CRONICAS DEL HIGADO, SIN EMBARGO, EN HEPATOCITOS Y CELULAS DE CARCINOMA HEPATOCELULAR (HCC), SE HA OBSERVADO QUE NOX4 MEDIA ACCIONES SUPRESORAS (DE TUMORES) DEL TGF-BETA, EN PARTICULAR, LA APOPTOSIS, CURIOSAMENTE, A PESAR DE PRESENTAR UNA MARCADA SEÑALIZACION POR TGF-BETA, NO SE CONOCE NADA SOBRE EL PAPEL DE NOX4 EN LA BIOLOGIA DEL CCA, NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES MUESTRAN LA TOTAL AUSENCIA DE EXPRESION DE NOX4 EN 8 LINEAS CELULARES DE CCA, PERO UN FUERTE INCREMENTO DE LA EXPRESION DE NOX4 EN CCA HUMANO EN COMPARACION CON TEJIDO ADYACENTE NO TUMORAL, LO QUE SUGIERE QUE NOX4 PUEDE JUGAR UN PAPEL SIMILAR EN CCA Y EN HCC, DE MANERA QUE NOX4 ESTA SUPRIMIDA EN CELULAS TUMORALES PARA EVITAR LAS FUNCIONES PRO-APOPTOTICAS DEL TGF-BETA, PERO ESTA AUMENTADA EN LAS CELULAS DEL ESTROMA PARA APROVECHAR LAS FUNCIONES PRO-FIBROTICAS DEL TGF-BETA,BASANDONOS EN ESTOS DATOS, EL OBJETIVO DE ESTA PROPUESTA ES DISECCIONAR EL PAPEL DE NOX4 EN LA BIOLOGIA DEL CCA POR MEDIO DE DIFERENTES APROXIMACIONES IN VIVO E IN VITRO: 1) ESTABLECEREMOS DOS MODELOS ANIMALES DE CCA COMPATIBLES CON EL RATON NOX4-/-, UN MODELO DE CCA INDUCIDO POR COLESTASIS Y UN MODELO ORTOTOPICO SINGENICO DE CCA; 2) POR MEDIO DE LA SECUENCIACION EN MASA DE RNA EN CELULA AISLADA CARACTERIZAREMOS LA RED MOLECULAR REGULADA POR NOX4 EN ESTOS MODELOS ANIMALES, TANTO EN LAS CELULAS TUMORALES COMO EN EL ESTROMA (FIBROBLASTOS ASOCIADOS AL CANCER, CELULAS ENDOTELIALES Y CELULAS INMUNES); 3) UTILIZAREMOS LA INFECCION POR LENTIVIRUS Y LA TECNOLOGIA D EDICION GENETICA CRISPR-CAS9 PARA GENERAR MODELOS IN VITRO PARA EL ESTUDIO DE NOX4 Y LA CARACTERIZACION FUNCIONAL DE LAS DIANAS PREVIAMENTE IDENTIFICADAS; 4) GENERAREMOS UN BIOBANCO EN COLABORACION CON CLINICOS PARA VALIDAR NUESTROS HALLAZGOS EN MUESTRAS HUMANAS DE CCA; 5) Y FINALMENTE, EN BASE A LOS RESULTADOS OBTENIDOS EN LOS PASOS PREVIOS APLICAREMOS LA OPCION TERAPEUTICA MAS ADECUADA (PEQUEÑOS RNAS ACTIVADORES O INHIBIDORES DE NOX4) EN NUESTROS MODELOS IN VITRO E IN VIVO, EN CONJUNTO, NOX4CHOL PROVEERA INFORMACION MUY VALIOSA A LA COMUNIDAD CIENTIFICA ACERA DE LA RED MOLECULAR REGULADA POR NOX4 AL MISMO TIEMPO QUE PROFUNDIZA EN EL CONOCIMIENTO ACTUAL DE LA BIOLOGIA DEL CCA, ABRIENDO LA PUERTA PARA NUEVAS OPCIONES TERAPEUTICAS PARA ESTE AGRESIVO CANCER, HIGADO\COLANGIOCARCINOMA\ESTROMA\NADPH OXIDASAS\NOX4\NUEVA TERAPIA ver más
01/01/2019
FUNDACIO INSTITUT...
182K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 182K€
Líder del proyecto
FUNDACIO INSTITUT D?INVESTIGACIO BIOMEDICA DE... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 4-5 16M