PID2021-122551OB-I00
Financiado
DESCIFRANDO EL PAPEL DE LA NADPH OXIDASA NOX4 EN EL CARCINOMA HEPATOCELULAR: RELEVANCIA EN CELULAS TUMORALES Y ESTROMA Y RELACION CON LA VIA DEL TGF-BETA
LA APARICION Y PROGRESION DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC) ES UN PROCESO MULTIFACTORIAL, QUE CONDUCE A MUTACIONES GENICAS EN LOS HEPATOCITOS, SUJETOS A ESTIMULOS INFLAMATORIOS Y REGENERATIVOS CONTINUOS. DURANTE LA CARCINOGENESIS...
LA APARICION Y PROGRESION DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC) ES UN PROCESO MULTIFACTORIAL, QUE CONDUCE A MUTACIONES GENICAS EN LOS HEPATOCITOS, SUJETOS A ESTIMULOS INFLAMATORIOS Y REGENERATIVOS CONTINUOS. DURANTE LA CARCINOGENESIS HEPATICA, LAS ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS) CREAN UN MICROAMBIENTE OXIDATIVO QUE GENERA DIFERENTES TIPOS DE ESTRES CELULAR O DESEQUILIBRIO REDOX. SIN EMBARGO, LAS ROS TAMBIEN PUEDEN SER FISIOLOGICAMENTE BENEFICIOSAS, YA QUE MEDIAN SEÑALES INTRACELULARES ESPECIFICAS. EN ESTE SENTIDO, LA FAMILIA NADPH OXIDASA (NOX) HA SURGIDO EN LOS ULTIMOS AÑOS COMO UNA FUENTE IMPORTANTE DE ROS EN SEÑALIZACION CELULAR. UN MIEMBRO DE ESTA FAMILIA, NOX4, MEDIA LA FUNCION SUPRESORA DE TUMORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE-BETA (TGF-B) EN EL HIGADO. SU SILENCIAMIENTO EN CELULAS TUMORALES HEPATICAS AUMENTA LA PROLIFERACION CELULAR Y SU POTENCIAL TUMOROGENICO EN XENOINJERTOS EN RATONES, AFECTANDO TAMBIEN A OTROS PROCESOS CELULARES MAS TARDIOS QUE FAVORECEN LA METASTASIS TUMORAL, COMO LA MIGRACION Y LA INVASION MEDIANTE TRANSICION EPITELIO-AMEBOIDE. A PESAR DE TODAS ESTAS EVIDENCIAS, AUN NO SE CONOCEN BIEN LOS MECANISMOS MOLECULARES REGULADOS POR NOX4 QUE JUSTIFICAN ESTOS EFECTOS.DURANTE EL PROYECTO EN MARCHA EN EL GRUPO (RTI2018-094079-B-100), REALIZAMOS EXPERIMENTOS IN VITRO DE PERDIDA O GANANCIA DE FUNCION DE NOX4, ASI COMO HEPATOCARCINOGENESIS EXPERIMENTAL IN VIVO EN RATONES NOX4 -/- Y ANALISIS EN MUESTRAS DE TUMORES HUMANOS. LOS RESULTADOS HAN SUGERIDO UN PAPEL PARA NOX4 COMO REGULADOR DE LA HOMEOSTASIS REDOX DEL CHC, MODULANDO LA EXPRESION DE OTROS MIEMBROS DE LA FAMILIA NOX. NO OBSTANTE, SE NECESITA MAS TRABAJO PARA COMPRENDER MEJOR LOS MECANISMOS MOLECULARES INVOLUCRADOS. ADEMAS, EXPERIMENTOS DE HEPATOCARCINOGENESIS INDUCIDA POR DIETIL-NITROSAMINA (DEN) EN RATONES WT Y NOX4 -/ - HAN REVELADO QUE, ADEMAS DE UN AUMENTO EN EL TAMAÑO DE LOS TUMORES EN LOS RATONES KO, QUE CONSOLIDA EL PAPEL DE NOX4 COMO SUPRESOR TUMORAL, SE ENCUENTRAN DIFERENCIAS NOTABLES EN EL ESTROMA, INDICANDO QUE NOX4 TAMBIEN PUEDE JUGAR PAPELES EN OTRAS CELULAS (FIBROBLASTOS, MACROFAGOS Y OTRAS CELULAS INMUNES) QUE CONDICIONARIAN LA PROGRESION TUMORAL. ADEMAS, AUNQUE LOCALIZAMOS NOX4 COMO MEDIADOR DE LAS ACCIONES DE TGF-B, RECIENTEMENTE HEMOS DESCRITO QUE DURANTE LA REGENERACION DEL HIGADO TRAS HEPATECTOMIA PARCIAL, NOX4 REGULA LA EXPRESION DE TGF-B Y SU ACTIVACION A PARTIR DE LA FORMA LATENTE ANCLADA EN LA MATRIZ EXTRACELULAR. ESTA REGULACION RECIPROCA DE NOX4 Y TGF-B ES MUY ATRACTIVA, PERO DESCONOCIDA EN CUANTO A LOS MECANISMOS MOLECULARES O LA RELEVANCIA EN LA HEPATOCARCINOGENESIS.ESTE PROYECTO TIENE COMO OBJETIVO COMPRENDER MEJOR LOS MECANISMOS MOLECULARES MODULADOS POR NOX4 QUE EXPLIQUEN SU ACCION SUPRESORA DE TUMORES (EN LA CELULA TUMORAL Y EN EL ESTROMA), LA REGULACION COMPLEJA CON LA EXPRESION / ACTIVIDAD DE OTROS MIEMBROS DE LA FAMILIA NOX Y LA RELEVANCIA SOBRE LA RESPUESTA DUAL DE LAS CELULAS DE CHC AL TGF-B. MEDIANTE EXPERIMENTOS IN VITRO E IN VIVO Y EN MUESTRAS DE TUMORES HUMANOS, EL PROYECTO CONTINUARA EL TRABAJO INICIADO POR NUESTRO GRUPO HACE 6 AÑOS (2 PROYECTOS DIFERENTES DEL PLAN ESTATAL DE INVESTIGACION) CENTRADO EN EL PAPEL DEL NOX4, Y SU RELACION CON LA VIA DEL TGF-B, EN EL CANCER DE HIGADO. EL OBJETIVO FINAL ES LA IDENTIFICACION Y VALIDACION DE BIOMARCADORES ESPECIFICOS QUE REFLEJEN EL VALOR PRONOSTICO DE NOX4, Y/O LAS VIAS QUE REGULA, EN PACIENTES CON CHC, ASI COMO PREDICCION EN LA RESPUESTA A TERAPIAS. ANCER HEPATICO\ESTRES OXIDATIVO\NADPH OXIDASAS\NOX4\TGF-BETA\CARCINOMA HEPATOCELULAR (HCC)
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
AEI
No se conoce la línea exacta de financiación, pero conocemos el organismo encargado de la revisión del proyecto.
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
345K€
Líder del proyecto
FUNDACIO INSTITUT D?INVESTIGACIO BIOMEDICA DE...
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