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RTI2018-094079-B-I00

Financiado

NUEVAS APROXIMACIONES EXPERIMENTALES PARA ANALIZAR EL PAPEL DE LA NADPH OXIDASA...

NUEVAS APROXIMACIONES EXPERIMENTALES PARA ANALIZAR EL PAPEL DE LA NADPH OXIDASA NOX4 EN REGENERACION Y CANCER HEPATICOS. RELACION CON LA VIA DEL TGF-BETA. LAS NADPH OXIDASAS (NOX) HAN EMERGIDO RECIENTEMENTE COMO UNA FUENTE IMPORTANTE DE ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS) EN SEÑALIZACION INTRACELULAR, EN EL HIGADO, NOX4 MEDIA ACCIONES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE-BETA (TG... ver más

01/01/2018

FUNDACIO INSTITUT...

339K€

Presupuesto del proyecto: 339K€

Líder del proyecto

FUNDACIO INSTITUT D?INVESTIGACIO BIOMEDICA DE... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 16M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01

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Participantes

FUNDACIO INSTITUT D?INVESTIG...

Lider

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Líder del proyecto

FUNDACIO INSTITUT D?INVESTIGACIO BIOMEDICA DE...

TRL 4-5 | 16M€

Presupuesto del proyecto 339K€

Descripción del proyecto LAS NADPH OXIDASAS (NOX) HAN EMERGIDO RECIENTEMENTE COMO UNA FUENTE IMPORTANTE DE ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS) EN SEÑALIZACION INTRACELULAR, EN EL HIGADO, NOX4 MEDIA ACCIONES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE-BETA (TGF-B), DIFERENTES GRUPOS, INCLUIDO EL NUESTRO, HAN EVIDENCIADO QUE NOX4 MEDIA LA ACTIVACION DE MIOFIBROBLASTOS POR TGF-B, CONTRIBUYENDO A LA FIBROSIS HEPATICA, (PLOS ONE 2012), POR ESTE MOTIVO, HAY UN ENORME INTERES EN EL DESARROLLO DE INHIBIDORES DE NOX4 COMO TERAPIA EN ENFERMEDADES CRONICAS DEL HIGADO, SIN EMBARGO, EN HEPATOCITOS Y CELULAS TUMORALES DEL HIGADO, HEMOS ENCONTRADO QUE NOX4 MEDIA ACCIONES SUPRESORAS (DE TUMORES) DEL TGF-B, EN PARTICULAR, APOPTOSIS, (J HEPATOL 2008, CANCER RES 2009), LA PRESENTE PROPUESTA SE INSPIRA EN RESULTADOS RECIENTES DEL GRUPO QUE INDICAN QUE EL SILENCIAMIENTO DE LA EXPRESION DE NOX4 EN CELULAS DE HEPATOCARCINOMA CELULAR (HCC) HUMANO LES CONFIERE MAYOR CAPACIDAD PROLIFERATIVA "IN VITRO" Y MAYOR POTENCIAL TUMORIGENICO EN XENOINJERTOS "IN VIVO" EN RATONES DESNUDOS (FREE RADIC BIOL MED 2014), ADEMAS, NOX4 SUPRIME LA MIGRACION E INVASION AMEBOIDE EN CELULAS DE HCC, LA EXPRESION DE NOX4 CORRELACIONA DIRECTAMENTE CON NIVELES DE E-CADHERINA E INVERSAMENTE CON LOS NIVELES DE RHOC / CDC42 Y LA CAPACIDAD INVASIVA (ONCOGENE 2017), SON FRECUENTES LAS DELECIONES DE NOX4 EN HCC Y SE ASOCIAN CON UN MAYOR GRADO DE TUMOR, CON ESTOS ANTECEDENTES, EL OBJETIVO GENERAL DE ESTA PROPUESTA ES ANALIZAR LOS MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES REGULADOS POR NOX4 EN CELULAS HEPATICAS, PARA ENTENDER MEJOR SU PAPEL EN LA FISIO-PATOLOGIA DEL HIGADO, ANALIZAREMOS TAMBIEN LA POTENCIAL RELACION RECIPROCA ENTRE NOX4 Y TGF-B (COMO REGULADOR DE LA EXPRESION DE NOX4 Y/O COMO DIANA DE NOX4),DURANTE EL DESARROLLO DE NUESTRO ACTUAL PROYECTO, HEMOS REALIZADO UN ANALISIS PROTEOMICO DE CELULAS HCC DONDE NOX4 SE HABIA SILENCIADO O SOBREEXPRESADO, COMPARANDO CON CELULAS CONTROL, LOS RESULTADOS HAN INDICADO QUE VARIAS VIAS TRANSCRIPCIONALES (C-MYC, NRF2 Y LA FAMILIA FOXO) PODRIAN ESTAR REGULADAS POR NOX4, ASI COMO DIFERENTES PROTEINAS RELACIONADAS CON LA PROLIFERACION CELULAR, ESTRES OXIDATIVO/ METABOLICO Y AUTOFAGIA, DEDICAREMOS ESTE PROYECTO A PROFUNDIZAR EN ESTOS MECANISMOS MOLECULARES (OBJETIVO 1) Y SU INFLUENCIA EN DOS SITUACIONES DONDE EL HIGADO DEBE PROLIFERAR: REGENERACION (OBJETIVO 2) Y CARCINOGENESIS (OBJETIVO 3), COMBINAREMOS LOS EXPERIMENTOS IN VITRO CON MODELOS IN VIVO DE REGENERACION HEPATICA (HEPATECTOMIA PARCIAL O LESION AGUDA DEL HIGADO) Y CANCER (HCC Y COLANGIOCARCINOMA INTRAHEPATICO - CCI), PARA ESTOS ANALISIS, INCORPORAREMOS DOS MODELOS DE RATONES KNOCK-OUT (KO) DE NOX4: 1) KO NULO EN TODO EL ORGANISMO; 2) NOX4KO ESPECIFICO EN HEPATOCITOS, FINALMENTE, Y GRACIAS A LA INCORPORACION DE DOS CLINICOS EN NUESTRO EQUIPO, EVALUAREMOS LA RELEVANCIA DE NUESTROS HALLAZGOS EN MUESTRAS HUMANAS DE: 1) SITUACIONES DONDE EL HIGADO DEBE REGENERAR Y 2) TUMORES HEPATICOS (HCC E ICC), EN RESUMEN, ESTA PROPUESTA ES CONTINUACION DE LA LINEA DE INVESTIGACION DEL GRUPO Y PERSIGUE PROFUNDIZAR EN LOS MECANISMOS CELULARES, BIOQUIMICOS Y MOLECULARES REGULADOS POR NOX4 EN LAS CELULAS HEPATICAS, Y SU RELEVANCIA EN LA REGENERACION Y CANCER HEPATICOS, LA PROPUESTA TAMBIEN SUPONE UN PASO ADELANTE PARA COMPRENDER MEJOR LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE CAMBIAN LA FUNCION DEL TGF-B EN EL HIGADO DE SUPRESOR A PROMOTOR TUMORAL, UN AREA EN LA QUE ESTE GRUPO DE INVESTIGACION HA INVERTIDO TIEMPO Y ESFUERZOS DURANTE LOS ULTIMOS 12 AÑOS, HÍGADO\TGF-BETA\NADPH OXIDASAS\NOX4\REGENERACIÓN HEPÁTICA\HEPATOCARCNOGÉNESIS\ESTRÉS OXIDATIVO

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