PID2019-105256RB-I00
Financiado
OXIDO NITRICO Y REPROGRAMACION METABOLICA EN CANCER COLORRECTAL: IDENTIFICACION...
OXIDO NITRICO Y REPROGRAMACION METABOLICA EN CANCER COLORRECTAL: IDENTIFICACION DE NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS
EL CANCER COLORRECTAL (CCR) ES LA SEGUNDA CAUSA DE MUERTE POR CANCER EN ESPAÑA, SIENDO EL TERCER TIPO DE CANCER DIAGNOSTICADO CON MAYOR FRECUENCIA, Y CON UNA SUPERVIVENCIA DE LOS PACIENTES METASTASICOS EXTREMADAMENTE BAJA, POR TAN...
EL CANCER COLORRECTAL (CCR) ES LA SEGUNDA CAUSA DE MUERTE POR CANCER EN ESPAÑA, SIENDO EL TERCER TIPO DE CANCER DIAGNOSTICADO CON MAYOR FRECUENCIA, Y CON UNA SUPERVIVENCIA DE LOS PACIENTES METASTASICOS EXTREMADAMENTE BAJA, POR TANTO, SE NECESITAN NUEVOS TRATAMIENTOS DIRIGIDOS Y PERSONALIZADOS PARA MEJORAR ESTA BAJA SUPERVIVENCIA, TENIENDO EN CUENTA LA HETEROGENEIDAD Y LA COMPLEJIDAD DE ESTA ENFERMEDAD, EN ESTE SENTIDO, SE HAN ESTABLECIDO CUATRO SUBTIPOS MOLECULARES DE CCR (CMS1-4) CON DIFERENTES PRONOSTICOS, DESTACANDO SU RELEVANCIA PARA EL DESARROLLO DE NUEVAS TERAPIAS, EL OXIDO NITRICO (NO) JUEGA UN IMPORTANTE PAPEL EN LA PATOLOGIA TUMORAL, INCLUIDO EL CCR, UNO DE LOS MECANISMOS CLAVE POR LOS CUALES EL NO REGULA LA FUNCION DE LAS PROTEINAS ES LA FORMACION DE UN S-NITROSOTIOL (SNO), O S-NITROSILACION, INVESTIGACIONES RECIENTES SEÑALAN QUE ESTA MODIFICACION POSTRADUCCIONAL RELACIONADA CON EL NO TAMBIEN PARTICIPA EN LA REPROGRAMACION METABOLICA DEL TUMOR, UNA CAPACIDAD DISTINTIVA DE LAS CELULAS TUMORALES QUE ES NECESARIA PARA MANTENER LA PROLIFERACION, LA SUPERVIVENCIA, LA EVASION INMUNE Y EL PROCESO DE METASTASIS, PARA SATISFACER SUS NECESIDADES METABOLICAS, LAS CELULAS TUMORALES UTILIZAN LA SEÑALIZACION MEDIADA POR NO PARA ALTERAR LA UTILIZACION DE GLUCOSA Y GLUTAMINA, EL METABOLISMO DE LOS LIPIDOS Y LA BIOENERGETICA MITOCONDRIAL, ADEMAS, LAS PROTEINAS QUE REGULAN LA DINAMICA MITOCONDRIAL SE MODIFICAN POR S-NITROSILACION, LO QUE SUGIERE OTROS MECANISMOS DE REPROGRAMACION METABOLICA INDUCIDOS POR NO, LA S-NITROSOGLUTATION REDUCTASA (GSNOR/ADH5) Y LA S-NITROSO-COENZIMA A REDUCTASA (SCOAR/AKR1A1) SON LAS DOS DENITROSILASAS PRINCIPALES QUE MANTIENEN LA HOMEOSTASIS SNO EN MAMIFEROS, RECIENTEMENTE, HEMOS DEMOSTRADO QUE EL SUBTIPO DE CCR CON PEOR PRONOSTICO (EL TIPO MESENQUIMAL CMS4) SE CARACTERIZA POR UNA ALTA EXPRESION DE LA ISOFORMA ENDOTELIAL DE NO SINTASA (ENOS) EN CELULAS TUMORALES, Y ES MUY POSIBLE QUE LA ALTERACION DE LA HOMEOSTASIS SNO SEA TAMBIEN UNA CARACTERISTICA DE ESTOS TUMORES COLORRECTALES PARTICULARMENTE AGRESIVOS, DE HECHO, LOS RESULTADOS PRELIMINARES OBTENIDOS EN NUESTRO LABORATORIO RESPALDAN LA HIPOTESIS DE QUE LA GSNOR/ ADH5, Y PROBABLEMENTE OTRAS DENITROSILASAS COMO SCOAR/AKR1A1, PUEDEN DESEMPEÑAR UN IMPORTANTE PAPEL EN LOS MECANISMOS UTILIZADOS POR LAS CELULAS TUMORALES PARA REPROGRAMAR SU METABOLISMO, ADEMAS, LA INVESTIGACION LA REPROGRAMACION METABOLICA INDUCIDA POR EL NO EN LAS CELULAS DE CCR AYUDARA A IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS,POR LO TANTO, EL OBJETIVO PRINCIPAL DEL PROYECTO NO-MERCY ES INVESTIGAR LA ALTERACION POR S-NITROSILACION DE LOS PROCESOS INVOLUCRADOS EN LA REPROGRAMACION METABOLICA EN CANCER, Y PARTICULARMENTE EL PAPEL DE LOS SISTEMAS GSNOR/ADH5 Y SCOAR/AKR1A1 EN LOS CAMBIOS METABOLICOS INDUCIDOS POR EL NO EN TUMORES COLORRECTALES, PARA LOGRAR ESTE OBJETIVO, CARACTERIZAREMOS EL S-NITROSOPROTEOMA EN MUESTRAS CLINICAS DE TUMORES, CON ESPECIAL ENFASIS EN LOS DIFERENTES SUBTIPOS MOLECULARES DE CCR, ANALIZAREMOS LA RELACION DE LAS PROTEINAS S-NITROSILADAS CON LA EXPRESION DE GSNOR Y SCOAR, LOS PERFILES METABOLICOS DE LOS TUMORES Y EL FENOTIPO DE LA IMAGEN METABOLICA DE XENOINJERTOS DERIVADOS DE PACIENTES (PDX) UTILIZANDO TOMOGRAFIA DE EMISION DE POSITRONES (PET)/IMAGEN DE RESONANCIA MAGNETICA (MRI), TAMBIEN REALIZAREMOS ESTUDIOS DE ABLACION GENETICA PARA ANALIZAR COMO LA ALTERACION DE LOS SISTEMAS GSNOR/ADH5 Y/O SCOAR/AKR1A1 CONLLEVAN LA ADQUISICION METABOLICA DE PROPIEDADES TUMORALES AGRESIVAS, CANCER\COLON\OXIDO NITRICO\METABOLISMO\METABOLOMICA\MITOCONDRIA\PROTEOMICA\S-NITROSILACION
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
242K€
Líder del proyecto
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION BIOMEDICA DE...
Otras actividades sanitarias asociacion
Perfil tecnológico
TRL
4-5
50K
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