Descripción del proyecto
P53 ES UN SUPRESOR TUMORAL QUE PERTENECE A UNA FAMILIA DE FACTORES DE TRANSCRIPCION CONSTITUIDA POR P53, P63 Y P73, LOS TRES MIEMBROS MODULAN NUMEROSAS ACCIONES BIOLOGICAS, A PESAR DE QUE SON AMPLIAMENTE CONOCIDOS POR SU PAPEL EN EL AREA DEL CANCER, ALGUNOS ESTUDIOS RECIENTES HAN DEMOSTRADO QUE AL MENOS P53 Y P63 TAMBIEN TIENEN UN PAPEL METABOLICO IMPORTANTE, NUESTRO GRUPO HA PUBLICADO RECIENTEMENTE QUE P53 ESTA IMPLICADO EN LA REGULACION DE LA HOMEOSTASIS ENERGETICA A NIVEL HIPOTALAMICO, DE MANERA MAS ESPECIFICA, LA DELECION DE P53 EN LAS NEURONAS AGRP HACE QUE LOS RATONES SEAN MAS SUSCEPTIBLES A LA OBESIDAD INDUCIDA POR DIETA, ADEMAS DE SU RELEVANCIA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, TAMBIEN HEMOS PUBLICADO QUE LA INHIBICION GENETICA DE P53 EN EL HIGADO PRODUCE ESTEATOSIS, UN EFECTO QUE ESTA MEDIADO POR EL INCREMENTO EN LOS NIVELES DE P63, LO QUE PRODUCE INFLAMACION, ESTRES DEL RETICULO ENDOPLASMATICO Y UN INCREMENTO EN LA SINTESIS DE ACIDOS GRASOS, EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTE PROYECTO SERA EVALUAR EL PAPEL DE P53 Y P63, ASI COMO DE SUS GENES DIANA, EN LA REGULACION DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA, PARA ELLO, HEMOS DISEÑADO UNA ESTRATEGIA QUE INCLUIRA RATONES MANIPULADOS GENETICAMENTE Y TECNICAS DE VIROGENETICA, NUESTRO PROYECTO ESTUDIARA EN DETALLE COMO LA DELECION O RESCATE DE LA SEÑALIZACION DE P53 Y P63 EN EL HIGADO AFECTA A DISTINTOS PARAMETROS RELACIONADOS CON EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA COMO LA GLUCOGENOGENESIS, TOLERANCIA A LA GLUCOSA Y CAPTACION DE GLUCOSA, ADEMAS INVESTIGAREMOS COMO ESTOS FACTORES DE TRANSCRIPCION MODULAN LA ACCION DE HORMONAS IMPLICADAS EN LA RESPUESTA CONTRARREGULADORA DE LA GLUCOSA TALES COMO EL GLUCAGON, HORMONA DE CRECIMIENTO, CORTISOL Y NOREPINEFRINA, FINALMENTE, MEDIANTE TRANSCRIPTOMICA, IDENTIFICAREMOS LOS GENES REGULADOS POR P53 Y P63 IMPLICADOS EN EL CONTROL METABOLICO DE LA GLUCOSA,NUESTRO EQUIPO YA HA GENERADO RESULTADOS PRELIMINARES QUE APOYAN LA PROPUESTA, YA QUE LOS NIVELES PROTEICOS DE P53 EN EL HIGADO ESTAN MARCADAMENTE INFLUENCIADOS POR EL ESTADO NUTRICIONAL, ADEMAS, LA INHIBICION GENETICA DE P53 EN EL HIGADO DE RATONES ADULTOS Y RATONES CONDICIONALES DE P53 EN EL HIGADO NO SON CAPACES DE MANTENER LOS NIVELES DE GLUCOSA DURANTE UNA RESTRICCION CALORICA DE 4 DIAS, HASTA EL PUNTO DE QUE DEBEN SER RESCATADOS PARA NO MORIR, TODOS ESTOS MODELOS ANIMALES SERAN SOMETIDOS A RESTRICCION CALORICA Y AYUNO TRAS UNA DIETA ESTANDAR Y DIETA RICA EN GRASAS, DE MODO QUE NOS PERMITIRA REALIZAR UNA INVESTIGACION DETALLADA DE COMO ES LA RESPUESTA DE LOS HEPATOCITOS DEPENDIENDO DEL ESTADO NUTRICIONAL, ADEMAS DE LOS EXPERIMENTOS PRECLINICOS IN VIVO, TAMBIEN VAMOS A INVESTIGAR EL POSIBLE PAPEL DE P53 Y P63 EN EL HIGADO HUMANO, PARA ESTO, VAMOS A UTILIZAR LINEAS CELULARES DERIVADAS DE HIGADO HUMANO, QUE NOS PERMITIRAN VER LA RESPUESTA DE LOS HEPATOCITOS BAJODIFERENTES CONDICIONES CUANDO P53 Y/O P63 SE SOBRE-EXPRESAN Y SON SILENCIADOS, POR ULTIMO, PERO NO MENOS IMPORTANTE, VAMOS A COMPARAR LA EXPRESION DE AMBOS FACTORES DE TRANSCRIPCION EN EL HIGADO DE PACIENTES OBESOS NORMOGLUCEMICOS, CON INTOLERANCIA A GLUCOSA Y CON DIABETES TIPO 2,LA COMPRENSION DEL PAPEL Y LOS MECANISMOS REGULADOS POR P53 Y P63 EN EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA EN EL HIGADO NOS PERMITIRA COMPRENDER COMO FACTORES DE TRANSCRIPCION COMUNMENTE CONOCIDOS POR SUS FUNCIONES COMO SUPRESORES TUMORALES PUEDEN TENER TAMBIEN UNA ACCION METABOLICA IMPORTANTE, HIGADO\GLUCOSA\P53\P63