Descripción del proyecto
EL CANCER ES UNA ENFERMEDAD GRAVE QUE SIGUE SIENDO UNA NECESIDAD MEDICA NO CUBIERTA, LOS AVANCES EN LA BIOLOGIA DEL CANCER HAN PERMITIDO EL DESARROLLO DE AGENTES ANTICANCERIGENOS ESPECIFICOS ASI COMO EL ADVENIMIENTO DE CONCEPTOS DE MEDICINA PERSONALIZADA, LA DESREGULACION DE LA VIA WNT/ B-CATENINA DESEMPEÑA UN PAPEL CENTRAL EN EL CANCER DE COLON Y CDK8 HA SIDO IDENTIFICADO COMO UN ONCOGEN EN ESTE TIPO DE TUMORES, SIENDO SU ACTIVIDAD QUINASA NECESARIA PARA LA FORMACION DE TUMORES, POR OTRA PARTE, LA MISMA REDUCE LA CITOTOXICIDAD DE LAS CELULAS NK, POR LO QUE INHIBIDORES DE CDK8 (CDK8IS) TAMBIEN PUEDEN REPRESENTAR UNA OPORTUNIDAD COMO INMUNOTERAPEUTICOS EN TERAPIA DEL CANCER, EL PRINCIPAL OBJETIVO DEL PROGRAMA DE TERAPIAS EXPERIMENTALES DEL CNIO ES DESCUBRIR NUEVOS AGENTES ANTITUMORALES (PROYECTOS CIT-090000-2008-14 Y ADE08/90038), EL GRUPO CUENTA CON EXPERIENCIA EN EL DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS EN EL ENTORNO ACADEMICO APOYADO POR EL LICENCIAMIENTO DE 3 CLASES DIFERENTES DE INHIBIDORES DE QUINASAS A EMPRESAS DE CARACTER FARMACEUTICO, DENTRO DE ESTOS PROYECTOS, HEMOS REALIZADO INVESTIGACION PRELIMINAR SOBRE CDK8, COMO RESULTADO, SE HAN IDENTIFICADO POTENTES CDK8IS, CAPACES DE INHIBIR FUNCIONALMENTE LA ACTIVIDAD B-CATENINA A NIVEL CELULAR, ESTOS INHIBIDORES HAN DEMOSTRADO UNA INHIBICION POTENTE Y SELECTIVA DE LA PROLIFERACION DE CELULAS TUMORALES DE COLON QUE EXPRESAN ALTOS NIVELES DE CDK8, EL PROYECTO TIENE OBJETIVO DOBLE: VALIDAR Y EVALUAR LA IMPORTANCIA BIOLOGICA DE LA ACTIVIDAD QUINASA CDK8 EN CANCER Y DESCUBRIR Y DESARROLLAR CDK8IS AVANZADOS CON UNA POSICION ROBUSTA DE "PROPIEDAD INTELECTUAL" (PI), QUE PERMITA SU LICENCIAMIENTO A EMPRESAS DE CARACTER FARMACEUTICO PARA SU DESARROLLO CLINICO COMO ULTIMO OBJETIVO, LA EVALUACION DE LA RELEVANCIA TERAPEUTICA DE CDK8 COMPRENDERA EL DESARROLLO DE EXPERIMENTOS DONDE SU ACTIVIDAD HAYA SIDO ELIMINADA (CDK8KD) EN DIFERENTES TIPOS DE LINEAS CELULARES DE CANCER Y LA COMPARACION DE SU PROLIFERACION CON LA DE LAS MISMAS LINEAS CON ACTIVIDAD CDK8 INTACTA, ADICIONALMENTE, OTROS EXPERIMENTOS SE DEDICARAN A ENCONTRAR POTENCIAL LETALIDAD SINTETICA Y COMBINACIONES SINERGICAS CON AGENTES ANTITUMORALES APROBADOS, LOS RESULTADOS REFORZARAN LA VALIDACION DE CDK8 COMO DIANA Y SUPONDRAN CONOCER SU RELEVANCIA EN OTROS TIPOS DE TUMORES MAS ALLA DE LOS CONOCIMIENTOS ACTUALES, RESPECTO AL DESCUBRIMIENTO Y OPTIMIZACION DE NUEVOS CDK8IS, ESTOS DEBERAN SER PATENTABLES, POTENTES, SELECTIVOS Y ORALMENTE BIODISPONIBLES PARA REALIZAR ESTUDIOS IN VIVO DE "PRUEBA DE CONCEPTO" (PDC), EL PROCESO COMENZARA CON UNA FASE DE GENERACION DE HITS CON PI ROBUSTA, DONDE SE UTILIZARA INFORMACION PREVIA, HITS ETP-CNIO Y ESTRUCTURAL DE RAYOS-X, LAS PROPUESTAS SERAN PRIORIZADAS POR TECNICAS DE DOCKING PARA SU SINTESIS Y ENSAYO, PREPARANDOSE UN NUMERO LIMITADO DE ANALOGOS QUE FACILITE SU SELECCION PARA LA FASE HIT TO LEAD, ESTA CONSISTIRA EN LA GENERACION DE DATOS DE RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD, SELECTIVIDAD , ADMET Y PRELIMINARES DE FARMACOCINETICA IN VIVO (PK), QUE FACILITARAN LA SELECCION DE COMPUESTOS PARA LA FASE FINAL DE OPTIMIZACION LO, DONDE SE OPTIMIZARAN FUNDAMENTALMENTE PROPIEDADES IN VIVO COMO PK Y CONDUCTA PK/PD, LOS LEADS AVANZADOS SE UTILIZARAN EN ESTUDIOS DE PDC DONDE DEBERAN REGULAR BIOMARCADORES Y PRODUCIR EFICACIA ANTITUMORAL EN MODELOS ANIMALES DEPENDIENTES DE CDK8, LA PI SE PROTEGERA CON PATENTES, INICIANDOSE ACTIVIDADES DE COMERCIALIZACION PARA ALCANZAR EL OBJETICO ULTIMO DEL PROYECTO, CANCER\ TRASLACION INVESTIGACIÓN BÁSICA\ WNT-B-CATENINA\ CDK8 QUINASA\ RELEVANCIA TERAPEÚTICA\ INHIBIDORES\ PATENTES\ LICENCIAMIENTO\ TERAPIA PERSONALIZADA