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PID2019-107561RB-I00

Financiado

NUEVAS TERAPIAS ANTICANCER BASADAS EN LA MODULACION DE LA MAP KINASA ERK5

LA MAP KINASA ERK5 JUEGA UN PAPEL IMPORTANTE EN EL CONTROL DE LA PROLIFERACION Y SUPERVIVENCIA DE LA CELULA TUMORAL, LA INHIBICION DE LA ACTIVIDAD KINASA ERK5, O LA REDUCCION DE SUS NIVELES DE EXPRESION, REDUCE EL CRECIMIENTO TUMO... ver más

01/01/2019

UAB

133K€

Presupuesto del proyecto: 133K€

Líder del proyecto

UNIVERSITAT AUTÒNOMA DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 1262

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01

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Participantes

UAB

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSITAT AUTÒNOMA DE BARCELONA

Total investigadores 1262

Presupuesto del proyecto 133K€

Descripción del proyecto LA MAP KINASA ERK5 JUEGA UN PAPEL IMPORTANTE EN EL CONTROL DE LA PROLIFERACION Y SUPERVIVENCIA DE LA CELULA TUMORAL, LA INHIBICION DE LA ACTIVIDAD KINASA ERK5, O LA REDUCCION DE SUS NIVELES DE EXPRESION, REDUCE EL CRECIMIENTO TUMORAL, Y POR LO TANTO SE HA PROPUESTO A ERK5 COMO UNA NUEVA DIANA ANTITUMORAL, SIN EMBARGO, LOS DATOS OBTENIDOS CON LOS ESCASOS INHIBIDORES DE ERK5 DESARROLLADOS HASTA LA FECHA SE HA CUESTIONADO RECIENTEMENTE,, DADO QUE ESTOS COMPUESTOS TAMBIEN INHIBEN A LA PROTEINA DE BROMODOMINIOS BRD4 (UNA DIANA ANTITUMORAL VALIDADA), DURANTE LOS ULTIMOS 3 AÑOS, NUESTRO LABORATORIO HA DESARROLLADO EL COMPUESTO JWG-071, EL PRIMER INHIBIDOR ESPECIFICO DE ERK5 (SIN ACTIVIDAD BRD4), LOS CORRESPONDIENTES ESTUDIOS MECANISTICOS Y DE DESARROLLO PRECLINICO MUESTRAN QUE JWG-071 INDUCE CITOTOXICIDAD EN CELULAS TUMORALES Y REDUCE EL CRECIMIENTO TUMORAL, MEDIANTE LA INHIBICION DE LA VIA DE NF-KB, DURANTE ESTOS ESTUDIOS HEMOS OBSERVADO QUE:A) LA INHIBICION DE ERK5 SINERGIZA CON QUIMIOTERAPIA PARA INDUCIR MUERTE APOPTOTICA Y REDUCCION DEL CRECIMIENTO TUMORAL (EN MODELOS ANIMALES)B) LA INHIBICION O EL SILENCIAMIENTO DE ERK5 SENSIBILIZA A LAS CELULAS TUMORALES A LA MUERTE INDUCIDA POR LA ACTIVACION DE LA VIA APOPTOTICA EXTRINSECA, EN RESPUESTA A LA ACCION DE LOS LIGANDO DE LOS RECEPTORES DE MUERTE TRIAL; FASL Y TNFA, MEDIANTE LA SOBRE-EXPRESION DE LA PROTEINA TP53INP2C) LA INHIBICION DE ERK5 INDUCE LA VIA DE REPUESTA AL ESTRES DE RETICULO UPR Y UNA AUTOFAGIA CITOTOXICA,POR TODO ELLO, NUESTRA HIPOTESIS ES QUE LA MODULACION DE ERK5 SERIA UNA ESTRATEGIA EFECTIVA PARA SENSIBILIZAR A LAS CELULAS TUMORALES A ACTIVADORES DE LA VIA EXTRINSECA MITOCONDRIAL (COMO LOS LIGANDOS DE LOS RECEPTORES DE MUERTE TRIAL, FASL Y TNFA), Y QUE LA MODULACION DE LA EXPRESION DE TP53INP2 JUGARIA UN PAPEL CENTRAL EN ESTE EFECTO, POR OTRA PARTE, LA MODULACION DE ERK5 TAMBIEN CONTRIBUIRIA A LA SENSIBILIZACION DE LAS CELULAS TUMORALES A LA QUIMIOTERAPIA, E HIPOTETIZAMOS QUE ESTE EFECTO SERIA DEBIDO A ACTIVACION DE LA UPR Y DE LA AUTOGAFIAPOR OTRA PARTE, NUESTRO LABORATORIO ESTA IMPLICADO EN OBTENER UN COMPUESTO QUE, INDUCIENDO LA DEGRADACION PROTEOSOMAL DE ERK5, PRESENTE ACTIVIDAD ANTITUMORAL, NUESTRO GRUPO HA OBSERVADO QUE EL SILENCIAMIENTO DE ERK5 TIENE UN GRAN IMPACTO EN CELULAS TUMORALES RESISTENTES A DIFERENTES FARMACOS DIRIGIDOS Y QUIMIOTERAPICOS, VALIDANDO LA HIPOTESIS DE QUE COMPUESTOS CON ACTIVIDAD DEGRADADORA DE ERK5 PODRIAN TENER ACTIVIDAD ANTICANCER EN TUMORES AGRESIVOS, EN NUESTRO PROYECTO ANTERIOR, FRACASAMOS CON LA ESTRATEGIA PROPUESTA, AHORA PRESENTAMOS RESULTADOS PRELIMINARES QUE MUESTRAN QUE HEMOS GENERADO UN PRIMER COMPUESTO CON CIERTA ACTIVIDAD DEGRADADORA DE ERK5 (UTILIZANDO LA TECNOLOGIA PROTAC), ESTE COMPUESTO SERA UTILIZADO COMO BASE PARA GENERAR COMPUESTOS CUYA ACTIVIDAD ANTICANCER SERA TESTADA EN CELULAS Y EN MODELOS ANIMALES DE TUMORESPARA EXPLORAR ESTAS HIPOTESIS, PROPONEMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS:1) CARACTERIZAR EL ROL DE ERK5 EN LA CITOTOXICIDAD INDUCIDA POR LOS RECEPTORES DE MUERTE Y EN SU SENSIBILIZACION A SUS AGONISTAS TRIAL, FASL Y TNFA, SE ESTUDIARA EL ROL DE TP53INP2 EN ESTE EFECTO,2) ESTUDIAR LOS PRINCIPIOS POR LOS QUE LA TERAPIAS BASADAS EN LA MODULACION DE ERK5 SINERGIZAN CON LA QUIMIOTERAPIA, ESPECIALMENTE EL PAPEL DE LA UPR Y LA AUTOFAGIA,3) OBTENER Y CARACTERIZAR UNA MOLECULA QUE INDUZCA LA DEGRADACION PROTEOSOMAL DE ERK5, UTILIZANDO LA TECNOLOGIA PROTAC, ERK5\KINASA\CANCER\RECEPTORES MUERTE\APOPTOSIS EXTRINSECA\AUTOFAGIA\RESISTENCIA TUMORAL\COMPUESTOS ANTITUMORALES\PROTAQ

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