Descripción del proyecto
LAS QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDKS) SE ENCUENTRAN ENTRE LAS DIANAS TERAPEUTICAS DE MAYOR EXITO EN LOS AÑOS RECIENTES. EN PARTICULAR, LOS INHIBIDORES DE CDK4 Y CDK6 SE HAN CONVERTIDO EN EL TRATAMIENTO ESTANDAR PARA EL CANCER DE MAMA AVANZADO POSITIVO PARA RECEPTORES HORMONALES. A PESAR DE ELLO, LA MAYOR PARTE DE LOS PACIENTES DESARROLLAN RESISTENCIAS Y MUCHOS OTROS TIPOS TUMORALES SON INSENSIBLES A ESTAS TERAPIAS. LA FAMILIA CDK ESTA FORMADA POR 20 PROTEINAS, MUCHAS DE ELLAS CON FUNCION DESCONOCIDA. EN NUESTRO PROYECTO ANTERIOR (RTI2018-095582-B-I00) HEMOS DEMOSTRADO IN VITRO E IN VIVO QUE LA INHIBICION DE DOS DE ESTAS QUINASAS, CDK16 Y CDK18, PREVIENE EL CRECIMIENTO DEL CANCER DE HIGADO. ADEMAS, HEMOS ACUMULADO EVIDENCIAS ADICIONALES QUE LA INHIBICION COMBINADA DE VARIOS MIEMBROS DE LA SUBFAMILIA CDK14-18 PUEDE TENER UN EFECTO TERAPEUTICO EXCELENTE EN OTROS TUMORES COMO CANCER DE PULMON O TUMORES DE MAMA RESISTENTES A TERAPIAS ACTUALES. PROPONEMOS POR TANTO EN ESTE PROYECTO IMPLEMENTAR Y PROMOVER EL USO RAPIDO DE TERAPIAS DIRIGIDAS A CDK16-18 EN LA CLINICA, MEDIANTE EL DESARROLLO, VALIDACION, IMPLEMENTACION Y PROTECCION DE NUEVAS TERAPIAS DIRIGIDAS A ESTAS QUINASAS. EL PUNTO DE PARTIDA DEL PROYECTO ES LA CARACTERIZACION COMPLETA DE UN INHIBIDOR YA DISPONIBLE, PROBANDO SU TOXICIDAD Y FARMACOCINETICA EN MODELOS ANIMALES. ADEMAS, GENERAREMOS NUEVA PROPIEDAD INTELECTUAL MEDIANTE LA SINTESIS QUIMICA DE DERIVADOS Y CANDIDATOS IDENTIFICADOS EN BUSQUEDAS IN SILICO, QUE SE CARACTERIZARAN IN VITRO E IN VIVO (OBJETIVO 1). ADEMAS, GENERAREMOS NUEVOS PROTACS CONTRA ESTAS QUINASAS (OBJETIVO 2), UTILIZANDO BIBLIOTECAS DE LIGANDOS, ENLAZADORES Y DEGRADADORES YA DISPONIBLES EN NUESTROS LABORATORIOS. ANALIZAREMOS LOS EFECTOS BIOQUIMICOS Y FARMACOCINETICOS DE NUEVAS MOLECULAS PEQUEÑAS Y PROTACS IN VITRO Y MODELOS PRECLINICOS (TOXICIDAD, FARMACOCINETICA (PK), BIODISTRIBUCION EN ROEDORES). FINALMENTE, NOS CENTRAREMOS EN ESTABLECER Y PROTEGER EL ENTORNO ADECUADO PARA EL DESARROLLO DE TERAPIAS BASADAS EN CDK14-18, INCLUIDA LA PROTECCION DE LA PROPIEDAD INTELECTUAL, LAS OPORTUNIDADES EN LAS EMPRESAS INTERESADAS EN ONCOLOGIA Y LA IDENTIFICACION DE LOS INTERESES DE LOS SOCIOS POTENCIALES EN EL DESARROLLO Y LA CONCESION DE LICENCIAS DE PRODUCTOS (OBJETIVO 3). ESTA INICIATIVA ESTA FUERTEMENTE BASADA EN LA EXPERIENCIA DEL EQUIPO INVESTIGADOR Y SUS COLABORADORES, LOS DATOS PRELIMINARES NO PUBLICADOS, Y EN LA OPORTUNIDAD QUE OFRECE POSICIONARSE EN PRIMER LUGAR EN UN TERRENO CON POCA COMPETENCIA ACTUAL INTERNACIONAL EN LOS INHIBIDORES DE ESTA SUBFAMILIA.