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SAF2011-23475

Financiado

BASES MOLECULARES DE LA PATOGENIA DE LA TELANGIECTASIA HEMORRAGICA HEREDITARIA (...

BASES MOLECULARES DE LA PATOGENIA DE LA TELANGIECTASIA HEMORRAGICA HEREDITARIA (HHT). DESARROLLO DE TERAPIAS FARMACOLOGICAS Y CELULO-GENICAS TELANGIECTASIA HEMORRAGICA HEREDITARIA (HHT) O SINDROME DE RENDU-OSLER-WEBER, ES UNA ENFERMEDAD RARA, HEREDITARIA, VASCULAR, AUTOSOMICA DOMINANTE, PRODUCIDA EN UN 90% DE LOS CASOS POR MUTACIONES EN LOS GENES ENDOGLINA O ACVRL1/ALK... ver más

01/01/2011

CSIC

175K€

Presupuesto del proyecto: 175K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2011-01-01

0% 100%

Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 175K€

Descripción del proyecto TELANGIECTASIA HEMORRAGICA HEREDITARIA (HHT) O SINDROME DE RENDU-OSLER-WEBER, ES UNA ENFERMEDAD RARA, HEREDITARIA, VASCULAR, AUTOSOMICA DOMINANTE, PRODUCIDA EN UN 90% DE LOS CASOS POR MUTACIONES EN LOS GENES ENDOGLINA O ACVRL1/ALK1, DE EXPRESION PREDOMINANTEMENTE ENDOTELIAL. LA VIA DE SEÑALIZACION DE TGFBETA, ES LA DIANA MOLECULAR AFECTADA POR LAS MUTACIONES. LA PREVALENCIA DE LA ENFERMEDAD EN ESPAÑA, ES ENTRE 1/5000-1/8000. EL MECANISMO DE PATOGENICIDAD QUE SE POSTULA PARA LA MAYORIA DE LOS CASOS ES LA HAPLOINSUFICIENCIA.EN LOS PROYECTOS SAF05-01090 Y SAF08-01218 SE HAN EVALUADO MAS DE 120 FAMILIAS INDEPENDIENTES (MAS DE 400 PACIENTES) AQUEJADAS DE HHT EN EL HOSPITAL DE SIERRALLANA, CON UN 85% DE EXITO EN EL DIAGNOSTICO DE MUTACIONES CAUSANTES DE LA ENFERMEDAD. SE PUDIERON AISLAR PRECURSORES ENDOTELIALES A PARTIR DE SANGRE PERIFERICA DE LOS PACIENTES Y ESTABLECER CULTIVOS PRIMARIOS DE CELULAS ENDOTELIALES TANTO HHT COMO NO HHT. SE CONSIGUIO UN ANALISIS DE HUELLA GENETICA DE LA ENFERMEDAD EN LAS CELULAS ENDOTELIALES HHT MEDIANTE ANALISIS DE MICROARRAYS DE EXPRESION. EN LOS RESULTADOS SE OBSERVA LA DISMINUCION DE LA EXPRESION DE GENES IMPLICADOS EN ANGIOGENESIS, CITOESQUELETO, MIGRACION, CICLO CELULAR, ADHESION Y MIGRACION TRANSENDOTELIAL. TODOS ESTOS PROCESOS SON RELEVANTES PARA LA NORMAL BIOLOGIA DEL ENDOTELIO Y ESTAN RELACIONADOS CON LA PATOLOGIA DE LA ENFERMEDAD. ENDOGLINA Y ALK1 SE EXPRESAN TAMBIEN EN MACROFAGOS, SIN QUE HASTA EL MOMENTO SE CONOZCA SU FUNCION EN ESTAS CELULAS. LAS IMPLICACIONES INMUNOLOGICAS DE LA HHT SE HAN ESTUDIADO MEDIANTE EL ANALISIS DE MICROARRAYS DE PBLS CULTIVADOS IN VITRO, Y OBTENIDOS DE SANGRE PERIFERICA DE PACIENTES HHT Y DE DONANTES SANOS. LOS RESULTADOS PRELIMINARES DE ESTOS MICROARRAYS MUESTRA UNA EXPRESION DEFICIENTE DE GENES IMPLICADOS EN RESPUESTA INMUNITARIA TIPO 1 EN HHT. EN PARALELO LOS RESULTADOS SE CONTRASTARAN CON LOS OBTENIDOS CON UN MODELO DE RATON KO CONDICIONAL PARA ENDOGLINA EN EL LINAJE MYELOIDE, GENERADO EN NUESTRO LABORATORIO Y EN PROCESO DE CARACTERIZACION. ADEMAS LOS ESTUDIOS DE TERAPIA FARMACOLOGICA CONDUCENTE A LA ESTIMULACION DE LOS GENES HAPLOINSUFICIENTES EN HHT NOS HA LLEVADO A CONSEGUIR LA DESIGNACION DEL SERM RALOXIFENO, COMO MEDICAMENTO HUERFANO PARA LA HHT TANTO POR LA EMA COMO POR LA FDA. EL DESARROLLO DEL RALOXIFENO PARA EL TRATAMIENTO DE HHT MEDIANTE UN ENSAYO CLINICO FASE II A REALIZAR EN SIERRALLANA, COMPLETADO CON ENSAYOS IN VITRO EN EL LABORATORIO ES UN OBJETIVO PRIMORDIALOBJETIVOS:1. SE ENSAYARAN NUEVOS DIAGNOSTICOS SERICOS DE LA ENFERMEDAD MEDIANTE ANALISIS DE PRODUCTOS DIFERENCIALMENTE EXPRESADOS EN EL PLASMA DE PACIENTES HHT CON RESPECTO A LA POBLACION NORMAL. EN PARALELO SE VALIDARAN LOS METODOS CON RESULTADOS PROCEDENTES DE LA SECUENCIACION COMO METODO DE DIAGNOSTICO GENETICO AL USO. SE BUSCARAN NUEVOS TIPOS DE MUTACIONES EN ENDOGLINA Y ACVRL1/ALK1, MEDIANTE SECUENCIACION DE PROMOTORES Y ANALISIS EN REGIONES INTRONICAS CANDIDATAS A CONTENER ELEMENTOS REGULADORES DE LA EXPRESION DE DICHOS GENES. 2. CARACTERIZACION DE LA IMPLICACION DE LA HHT EN EL SISTEMA INMUNE, EN CONCRETO EN LINAJE MYELOIDE. SE VALIDARAN LOS DATOS DE LOS MICROARRAYS DE COMPARACION ENTRE CELULAS PROCEDENTES DE PACIENTES HHT Y DONANTES SANOS. LOS DATOS DE MICROARRAYS EN CELULAS HUMANAS, SE COMPLETARAN CON ESTUDIOS FUNCIONALES DEL RATON KO CONDICIONAL PARA ENDOGLINA, OBTENIDO EN NUESTRO GRUPO PARA LINAJE MYELOIDE.3. ENSAYOS TERAPEUTICOS EN UN MODELO MURINO DE HHT USANDO CELU ELANGIECTASIA HEMORRAGICA HEREDITARIA (\TERAPIA CELULAR\TERAPIAS FARMACOLOGICAS\MEDICAMENTO HUERFANO\MACROFAGOS\ENDOTELIO\ALK1\ENDOGLINA\TGF-BETA\ENFERMEDAD RARA

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