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PID2021-125923OB-I00

Financiado

APROXIMACIONES SINTETICAS EN LA OBTENCION ESTEREODEFINIDA DE ESTRUCTURAS AMINO-D...

APROXIMACIONES SINTETICAS EN LA OBTENCION ESTEREODEFINIDA DE ESTRUCTURAS AMINO-DIOL DIRIGIDAS A LAS ENZIMAS MENOS EXPLORADAS DEL METABOLISMO DE LOS ESFINGOLIPIDOS SPHK2 Y DES1 LA QUIMICA SINTETICA ES UNA HERRAMIENTA MUY PODEROSA QUE PROPORCIONA ACCESO A NUEVAS ARQUITECTURAS PARA SONDEAR PROCESOS BIOLOGICOS Y DESARROLLAR SOLUCIONES PARA LA SALUD HUMANA. EN REALIDAD, EL DISEÑO Y LA PREPARACION DE FARMACOS... ver más

01/01/2021

URV

139K€

Presupuesto del proyecto: 139K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD ROVIRA I VIRGILI No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 7

Ver Participantes

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01

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Participantes

URV

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD ROVIRA I VIRGILI

Total investigadores 7

Presupuesto del proyecto 139K€

Descripción del proyecto LA QUIMICA SINTETICA ES UNA HERRAMIENTA MUY PODEROSA QUE PROPORCIONA ACCESO A NUEVAS ARQUITECTURAS PARA SONDEAR PROCESOS BIOLOGICOS Y DESARROLLAR SOLUCIONES PARA LA SALUD HUMANA. EN REALIDAD, EL DISEÑO Y LA PREPARACION DE FARMACOS DEPENDEN EN GRAN MEDIDA DE LA CAPACIDAD DE LOS CIENTIFICOS PARA SINTETIZAR MOLECULAS. ENTRE LAS DIFERENTES ESTRUCTURAS CON PRESENCIA RECONOCIDA EN PRODUCTOS FARMACEUTICOS, LOS MOTIVOS BETA-AMINOALCOHOL CONSTITUYEN FRAGMENTOS OMNIPRESENTES, Y ESTA AGRUPACION SE ENCUENTRA TAMBIEN EN ESFIGOLIPIDOS BIOACTIVOS (SL) MUY IMPORTANTES COMO SON CERAMIDA, ESFINGOSINA, ESFINGOSINA 1-FOSFATO Y DIHIDROCERAMIDA, QUE COMPARTEN UNA ESTRUCTURA COMUN TIPO (2S, 3R)-2-AMINO-1,3-DIOL QUE ES CLAVE PARA SU ACTIVIDAD. ESTOS ESFINGOLIPIDOS ESTAN INTERCONECTADOS EN UN REOSTATO BIOLOGICO QUE MODULA UNA VARIEDAD DE PROCESOS CELULARES COMO SON LA PROLIFERACION CELULAR, LA SUPERVIVENCIA Y LA APOPTOSIS CELULAR. EN ESTE SENTIDO, NUESTRO GRUPO HA REALIZADO UNA IMPORTANTE CONTRIBUCION AL DESARROLLO DE METODOS SINTETICOS DE BETA-AMINOALCOHOLES HACIA LA SINTESIS DE ANALOGOS DE ESFINGOSINA MEDIANTE PROCESOS CATALIZADOS POR METALES Y LIBRES DE METALES. EN LINEA CON LA TRAYECTORIA CIENTIFICA DE NUESTRO GRUPO, EN ESTE PROYECTO SE PRETENDE COMBINAR EL DESARROLLO DE NUEVA METODOLOGIA SINTETICA CON UN MEJOR CONOCIMIENTO DE DOS ENZIMAS POCO CONOCIDAS DEL METABOLISMO DE LOS ESFINGOLIPIDOS: LA ESFINGOSINA QUINASA 2 (SPHK2) Y LA DIHIDROCERAMIDA DESATURASA 1 (DES1) PARA LAS QUE NO SE DISPONE TODAVIA DE UNA ESTRUCTURA CRISTALINA. LA PROPUESTA QUE SE PRESENTA TIENE COMO OBJETIVO PROPORCIONAR PROCESOS FLEXIBLES E INNOVADORES PARA LA SINTESIS ASIMETRICA DE ESTRUCTURAS TIPO ANTI-2-AMINO-3-HIDROXILO Y ANTI-2-HIDRAZINO-3-HIDROXILO PARA EL DESARROLLO DE INHIBIDORES DE SPHK Y DES1 A TRAVES DEL DESARROLLO DE: A) LA OXIAMINACION ASIMETRICA CON REACTIVOS I (III). B) LA SUSTITUCION ALILICA ASIMETRICA UTILIZANDO AMINAS E HIDRAZINAS PARA LA GENERACION DE CENTROS TRISUSTITUIDOS Y TETRASUSTITUIDOS. EN CUANTO AL METABOLISMO DE LOS ESFINGOLIPIDOS, EL OBJETIVO ES EL DISEÑO Y LA EVALUACION DE ANALOGOS DE ESFINGOLIPIDOS COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE SPHK2 ALTAMENTE POTENTES, ASI COMO OBTENER CONOCIMIENTOS RELACIONADOS CON EL SITIO ACTIVO DE DES1 Y SU MECANISMO DE INHIBICION. EN ESTA AREA, TAMBIEN SERIA MUY IMPORTANTE COMPRENDER LAS INTERCONEXIONES ENTRE SPHKS Y DES1, YA QUE LOS INHIBIDORES DE SPHK2 QUE HAN DEMOSTRADO TENER EFECTOS ANTIPROLIFERATIVOS Y ANTITUMORALES IN VIVO TAMBIEN SON INHIBIDORES DE DES1 E INDUCEN LA DEGRADACION PROTEASOMAL DE SPHK1 Y DIHIDROCERAMIDA. LA FALTA DE ESTRUCTURAS CRISTALINAS HA OBSTACULIZADO EL ESTUDIO DE LOS SITIOS DE UNION Y ALOSTERICOS DE ESTAS ENZIMAS Y EL DESARROLLO DE INHIBIDORES DE SPHK2 Y DES1 QUE SE APROVECHEN DE LAS COINCIDENCIAS TOPOLOGICAS. MIENTRAS TANTO, EL PROGRESO EN ESTA AREA DEBE DEPENDER DE LA SINTESIS QUIMICA DE NUEVOS INHIBIDORES Y LA INVESTIGACION DE SUS RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD PARA PROPORCIONAR NUEVAS ESTRUCTURAS QUE PRESENTEN MAYOR SELECTIVIDAD Y / O ESPECIFICIDAD HACIA LAS ENZIMAS DEL METABOLISMO DE ESFINGOLIPIDOS Y / O ESFINGOLIPIDOS BIOACTIVOS. EN GENERAL, UNA MAYOR COMPRENSION DE LOS MECANISMOS MEDIANTE LOS CUALES LOS ESFINGOLIPIDOS CONTROLAN LA SEÑALIZACION Y EL METABOLISMO DE LAS CELULAS CANCEROSAS AYUDARA A MEJORAR LA FUTURA TERAPIA CONTRA EL CANCER. ESTO JUSTIFICA LA PRESENTACION DEL PRESENTE PROYECTO EN LA MODALIDAD DE INVESTIGACION ORIENTADA DENTRO DE LA PRIORIDAD TEMATICA 1 (SALUD). SFINGOLIPIDOS\SINTESIS ESTEREOSELECTIVA\SINTESIS ORGANICA\DES1\DIHIDROCERAMIDA DESATURASA 1\SPHK2\ESFINGOSINA QUINASA 2\ESFINGOSINA-1-FOSFATO\DIHIDROCERAMIDA\ESFINGOSINA

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