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PID2021-122787OB-I00

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ALTERACIONES DEL CONTROL EPIGENETICO DEL DESARROLLO EN ENFERMEDADES RARAS Y LEUC...

ALTERACIONES DEL CONTROL EPIGENETICO DEL DESARROLLO EN ENFERMEDADES RARAS Y LEUCEMIA LAS ENFERMEDADES RARAS (ERS) AFECTAN A UN 8% DE LA POBLACION (3 MILLONES DE PERSONAS EN ESPAÑA) Y CONSTITUYEN UN GRAVE PROBLEMA SANITARIO. EL 80% DE ELLAS SON DE ORIGEN GENETICO, Y UN 35% DE LOS AFECTADOS NO LLEGA A CUMPLIR LOS 5... ver más

01/01/2021

CSIC

121K€

Presupuesto del proyecto: 121K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 121K€

Descripción del proyecto LAS ENFERMEDADES RARAS (ERS) AFECTAN A UN 8% DE LA POBLACION (3 MILLONES DE PERSONAS EN ESPAÑA) Y CONSTITUYEN UN GRAVE PROBLEMA SANITARIO. EL 80% DE ELLAS SON DE ORIGEN GENETICO, Y UN 35% DE LOS AFECTADOS NO LLEGA A CUMPLIR LOS 5 AÑOS. ESTO EVIDENCIA LA NECESIDAD DE DISPONER DE MODELOS ANIMALES QUE REPRODUZCAN ESTAS PATOLOGIAS, TANTO PARA POSIBILITAR SU ESTUDIO (DADA LA BAJA FRECUENCIA DE CADA ER) COMO A MODO DE HERRAMIENTAS PRECLINICAS PARA EL DESARROLLO DE NUEVAS TERAPIAS. DENTRO DE LAS MUTACIONES CAUSANTES SE ENCUENTRAN AQUELLAS QUE AFECTAN A MODIFICADORES EPIGENETICOS NECESARIOS PARA EL DESARROLLO DE CIERTOS LINAJES CELULARES. LA PROTEINA WHSC1 ES UNA HISTONA-3-LISINA-36 METILTRANSFERASA IMPLICADA EN VARIAS ENFERMEDADES: NUESTRO GRUPO HA DEMOSTRADO (CELL REPORTS 2017; TRENDS IMMUNOL. 2019; AM J MED GENET A. 2020) QUE LA PERDIDA DE WHSC1 ES RESPONSABLE DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRESENTES EN EL SINDROME DE WOLF-HIRSCHHORN (WHS, UNA ER CAUSADA POR UNA DELECION EN EL CROMOSOMA 4), AL INTERFERIR CON LA ESPECIFICACION DE LA IDENTIDAD DE LOS LINFOCITOS B Y ALTERAR SU FUNCION. WHSC1 TAMBIEN ESTA IMPLICADO, POR MUTACIONES ACTIVANTES, EN LEUCEMIAS LINFOBLASTICAS AGUDAS B INFANTILES (B-ALL). HEMOS GENERADO UN MODELO PRECLINICO DE RATON DE PERDIDA DE FUNCION DE WHSC1 QUE RECAPITULA LAS INMUNODEFICIENCIAS EN WHS, ASI COMO DOS MODELOS DE GANANCIA CONDICIONAL DE FUNCION, INTRODUCIENDO EN EL LOCUS ROSA26 DE RATON DOS FORMAS DIFERENTES DE WHSC1 (LA WILD-TYPE, O LA MUTADA WHSC1-E1099K PRESENTE EN LAS B-ALLS). HEMOS COMPROBADO QUE LA REINTRODUCCION DE UN WHSC1 FUNCIONAL REVIERTE LOS DEFECTOS INMUNES DEL RATON WHSC1-KO, LO CUAL SUGIERE QUE ALGUNOS DEFECTOS CONGENITOS DEL DESARROLLO CAUSADOS POR ALTERACIONES EPIGENETICAS PODRIAN SER REVERSIBLES REINTRODUCIENDO LOS GENES AFECTADOS Y REPROGRAMANDO EL EPIGENOMA. POR OTRO LADO, HEMOS RECAPITULADO EN RATONES EL DESARROLLO DE LA B-ALL INFANTIL, CRUZANDO EL ALELO ROSA26-WHSC1-E1099K CON NUESTRO MODELO DE B-ALL, SCA1-ETV6-RUNX1, Y DEMOSTRANDO ASI LA COOPERACION DE AMBOS ONCOGENES EN LA PROGRESION LEUCEMICA. EN ESTE PROYECTO QUEREMOS CARACTERIZAR EN DETALLE EL PAPEL DE LOS MODIFICADORES EPIGENETICOS EN LA ESPECIFICACION DE LA IDENTIDAD Y LA FUNCION CELULAR, UTILIZANDO LA HEMATOPOYESIS DE RATON COMO MODELO Y WHSC1 COMO EJEMPLO DE REGULADOR EPIGENETICO. EN PRIMER LUGAR, ESTUDIAREMOS SU PAPEL EN EL 'COMMITTMENT' AL LINAJE DE LAS CELULAS B, UTILIZANDO LA GANANCIA Y/O PERDIDA CONDICIONAL DE FUNCION EN UN MODELO GENETICO EX VIVO DE CELULAS PRO-B, EN EL QUE PODEMOS ESTUDIAR EL PROCESO DE ESPECIFICACION EN SU PROGRESION TEMPORAL MEDIANTE EL USO DE ANALISIS WHOLE GENOME DE LA ACCESIBILIDAD DE LA CROMATINA, LA METILACION DEL ADN Y LAS HISTONAS, Y LA EXPRESION GENICA. ADEMAS, CON EL MODELO INDUCIBLE ROSA26-WHSC1-WT, QUEREMOS ENTENDER LOS MECANISMOS MOLECULARES MEDIANTE LOS CUALES LA RESTAURACION TERAPEUTICA DE UN REGULADOR EPIGENETICO MUTADO CONGENITAMENTE ES CAPAZ DE RESCATAR LA INMUNODEFICIENCIA EN LOS ANIMALES WHSC1-KO. FINALMENTE, QUEREMOS ENTENDER COMO LA DESREGULACION DE LOS MODIFICADORES EPIGENETICOS PUEDE COOPERAR CON LOS ONCOGENES EN LA PROGRESION DE LA B-ALL INFANTIL. ESTE PROYECTO, AL EMPLEAR DISTINTOS MODELOS EXPERIMENTALES QUE CAUSAN DIFERENTES PATOLOGIAS SIMILARES A LAS HUMANAS BASADAS EN LA DISFUNCION DE UN MISMO GEN, CONTRIBUIRA A GENERAR NUEVOS CONOCIMIENTOS SOBRE EL PAPEL DE LAS ALTERACIONES EPIGENETICAS EN EL ORIGEN DE LAS ENFERMEDADES RARAS, CON EL FIN DE FACILITAR EL DESARROLLO DE NUEVAS TERAPIAS. NFERMEDADES RARAS\MODELOS DE RATON\TRANSCRIPCION\HEMATOPOYESIS\CANCER\SINDROME WOLF- HIRSCHHORN\LEUCEMIA\INMUNODEFICIENCIAS\EPIGENETICA

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