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BFU2009-08352

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ALTERACIONES DE LA BARRERA HEMATOENCEFALICA CAUSADAS POR 3-NPA: PAPEL DE LA MMP-...

ALTERACIONES DE LA BARRERA HEMATOENCEFALICA CAUSADAS POR 3-NPA: PAPEL DE LA MMP-9 Y PROTECCION CON SB-3CT EL ACIDO 3-NITROPROPIONICO (3-NPA) ES UNA TOXINA DE ORIGEN NATURAL QUE INHIBE IRREVERSIBLEMENTE LA ACTIVIDAD MITOCONDRIAL DE LA ENZIMA SUCCINATO DESHIDROGENASA, LA ADMINISTRACION SISTEMICA DE 3-NPA EN ROEDORES SE UTILIZA COMO MODE... ver más

01/01/2009

24K€

Presupuesto del proyecto: 24K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2009-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Presupuesto del proyecto 24K€

Descripción del proyecto EL ACIDO 3-NITROPROPIONICO (3-NPA) ES UNA TOXINA DE ORIGEN NATURAL QUE INHIBE IRREVERSIBLEMENTE LA ACTIVIDAD MITOCONDRIAL DE LA ENZIMA SUCCINATO DESHIDROGENASA, LA ADMINISTRACION SISTEMICA DE 3-NPA EN ROEDORES SE UTILIZA COMO MODELO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON, PROVOCANDO LESIONES CEREBRALES LOCALIZADAS PRINCIPALMENTE EN EL CUERPO ESTRIADO, NUMEROSOS TRABAJOS INDICAN QUE LA TOXICIDAD DEL 3-NPA SE ENCUENTRA ASOCIADA A UN AUMENTO DEL ESTRES OXIDATIVO, ESTUDIOS REALIZADOS RECIENTEMENTE EN NUESTRO LABORATORIO HAN PUESTO DE MANIFIESTO QUE EN EL CUERPO ESTRIADO DE RATAS SPRAGUE-DAWLEY (SD) TRATADAS CON 3-NPA EXISTEN ALTERACIONES DE LA BARRERA HEMATOENCEFALICA (BHE), OBSERVANDOSE CAMBIOS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES, ESTOS CAMBIOS PODRIAN EXPLICARSE POR UN AUMENTO DE ACTIVIDAD EXTRACELULAR DE LA METALOPROTEINASA-9 (MMP-9), LA MMP-9 SE PUEDE ORIGINAR EN NEURONAS, CELULAS GLIALES Y ENDOTELIALES Y LEUCOCITOS INFILTRANTES; SE LIBERA AL ESPACIO EXTRACELULAR EN FORMA DE ZIMOGENO Y SE ACTIVA EXTRACELULARMENTE EN UNA CASCADA DE REACCIONES EN LAS CUALES INTERVIENEN OTRAS PROTEASAS, LA MMP-9 DEGRADA ESPECIFICAMENTE ALGUNAS PROTEINAS FUNDAMENTALES PARA EL CORRECTO FUNCIONAMIENTO DE LA BHE, COMO LA LAMININA, UNA PROTEINA DE LA LAMINA BASAL ENDOTELIAL, Y LA OCLUDINA Y LA CLAUDINA, CONSTITUYENTES DE LAS UNIONES ESTRECHAS EXISTENTES ENTRE LAS CELULAS ENDOTELIALES, SEGUN LA HIPOTESIS QUE SE PLANTEA, GENERADA EN BASE A ESTUDIOS REALIZADOS IN VITRO CON CELULAS ENDOTELIALES Y CON DETERMINADOS MODELOS ANIMALES EN LOS CUALES SE ALTERA EL ESTRES OXIDATIVO, EL AUMENTO DE ESTRES OXIDATIVO RESULTANTE DE LA ADMINISTRACION DE 3-NPA PODRIA PROVOCAR EL AUMENTO DE ACTIVIDAD DE MMP-9, Y LA MMP-9 SERIA LA RESPONSABLE DE LAS ALTERACIONES DE LA BHE, PARA COMPROBAR LA HIPOTESIS PLANTEADA SE UTILIZARA LA SUSTANCIA SB-3CT, INHIBIDORA DE LA MMP-9, DE SER CIERTA LA HIPOTESIS, LA ADMINISTRACION DE SB-3CT EN RATAS INTOXICADAS CON 3-NPA DEBERIA TENER EFECTOS PROTECTORES SOBRE LA BHE, SE UTILIZARAN TAMBIEN RATAS TG-SOD-1, QUE SOBREEXPRESAN LA CU/ZN SUPEROXIDODISMUTASA (SOD1) Y TIENEN MAYOR RESISTENCIA AL ESTRES OXIDATIVO, SI ESTE ESTA IMPLICADO EN ESTE PROCESO, LA INTOXICACION DE 3-NPA EN RATAS TG-SOD1 DEBERIA GENERAR ALTERACIONES DE LA BHE INFERIORES A LAS PRESENTES EN RATAS SD,LA CONTRIBUCION PRINCIPAL DEL PRESENTE PROYECTO SERA APORTAR NUEVOS CONOCIMIENTOS ACERCA DE LA EVOLUCION Y LOS MECANISMOS IMPLICADOS EN LA DESTRUCCION DE LA BHE EN UN MODELO EXPERIMENTAL EN RATA DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON INDUCIDO POR ADMINISTRACION DE 3-NPA, ELLO CONTRIBUIRA AL CONOCIMIENTO GENERAL DE LA FISIOLOGIA Y LA FISIOPATOLOGIA DE LA BHE, AREA DE CONOCIMIENTO DE GRAN INTERES EN LA ACTUALIDAD, SE ESTUDIARA TAMBIEN EL ESTRES OXIDATIVO Y LA ACTIVIDAD DE LA MMP-9 EN LOS CEREBROS DE ESTOS ANIMALES, QUE SIN DUDA ALGUNA SON TAMBIEN DE ESPECIAL INTERES, CABE DESTACAR QUE LA MMP-9 INTERVIENE EN PROCESOS PATOLOGICOS COMO LA PROGRESION DE DETERMINADOS TUMORES Y EN EL DAÑO CEREBRAL PRODUCIDO POR ISQUEMIA, LA INFORMACION QUE SE OBTENDRA CON EL ESTUDIO DEL SB-3CT SERA TAMBIEN DE IMPORTANCIA, AL TRATARSE DE UN INHIBIDOR ESPECIFICO DE LA MMP-9 QUE SE HA PROPUESTO COMO POSIBLE FARMACO FRENTE A PATOLOGIAS QUE CURSAN CON UNA ACTIVIDAD AUMENTADA DE ESTA ENZIMA, FINALMENTE, LA DESTRUCCION DE LA BHE POR INTOXICACION DE 3-NPA EN RATAS TG-SOD-1 NO SE HA ESTUDIADO HASTA LA FECHA, Y PERMITIRA EXTRAER INFORMACION RELEVANTE REFERENTE A UNA POSIBLE RELACION ENTRE EL ESTRES OXIDATIVO Y LAS ALTERACIONES DE LA BHE, BARRERA HEMATOENCEFALICA\ACIDO 3-NITROPROPIONICO\METALOPROTEINASA\ESTRES OXIDATIVO\SB-3CT\CUERPO ESTRIADO\RATA

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