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MECANISMOS QUE SENSIBILIZAN A LAS MOTONEURONAS A MORIR: EL CASO DE LA ALTERACION DE LA EXPRESION DE TASK-1 POR DESREGULACION DEL FACTOR DE TRASCRIPCION SP-1
LA EXCITOTOXICIDAD PROVOCADA POR EL GLUTAMATO ES EL PRINCIPAL MECANISMO DE MUERTE NEURONAL CAUSADA POR EL DAÑO CEREBRAL, LA ISQUEMIA O ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS. LA HIPEREXCITABILIDAD ES UNO DE LOS MECANISMOS QUE HACEN MAS S...
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UNIVERSIDAD DE CÁDIZ
No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores1448
Fecha límite participación
Sin fecha límite de participación.
Financiación
concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto
el día 2011-01-01
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100%
Información adicional privada
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Información proyecto SAF2011-23633
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD DE CÁDIZ
No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores1448
Presupuesto del proyecto
218K€
Fecha límite de participación
Sin fecha límite de participación.
Descripción del proyecto
LA EXCITOTOXICIDAD PROVOCADA POR EL GLUTAMATO ES EL PRINCIPAL MECANISMO DE MUERTE NEURONAL CAUSADA POR EL DAÑO CEREBRAL, LA ISQUEMIA O ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS. LA HIPEREXCITABILIDAD ES UNO DE LOS MECANISMOS QUE HACEN MAS SUSCEPTIBLES A LAS NEURONAS AL DAÑO EXCITOTOXICO. LA FAMILIA DENOMINADA KCNK DE CANALES DE K+ DE DOS POROS POSEE GRAN RELEVANCIA EN EL CONTROL DE LA EXCITABILIDAD DE LA MEMBRANA EN CELULAS DE MAMIFERO. ENTRE ELLOS, LA SUBUNIDAD TASK-1, QUE ES SENSIBLE A PH, SE EXPRESA AMPLIAMENTE POR EL CEREBRO Y, PARTICULARMENTE, NIVELES ALTOS DE EXPRESION SE OBSERVA EN LAS MOTONEURONAS. LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA (ELA), UNA ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA LETAL, Y LA TRANSECCION DE UN NERVIO MOTOR CURSAN CON LA EXPRESION DE NOVO DE LA ISOFORMA NEURONAL DE LA OXIDO NITRICO (NO) SINTASA (NOS-I) EN MOTONEURONAS. ADEMAS, LA SINTESIS DE NO, EN MODELOS ANIMALES DE ELA, INDUCE HIPEREXCITABILIDAD EN MOTONEURONAS Y LAS HACE MAS SUSCEPTIBLES A LA DEGENERACION. EN ESTE SENTIDO, NUESTRO LABORATORIO HA DESCRITO RECIENTEMENTE QUE LA ACTIVACION PERSISTENTE DE LA CASCADA NO/GMP CICLICO (GMPC)/PROTEINA QUINASA G (PKG) A TRAVES DE LA VIA DE SEÑALIZACION RHOA/RHO QUINASA (ROCK) INDUCE UN FUERTE AUMENTO EN LA EXCITABILIDAD DE LAS MOTONEURONAS POR LA INHIBICION DE CORRIENTES DE FUGA DE K+ MEDIADAS, AL MENOS, POR LAS SUBUNIDADES TASK-1. EL MECANISMO IMPLICA LA INTERRUPCION DEL TRAFICO BIOSINTETICO DE LAS SUBUNIDADES TASK-1 DESDE EL RETICULO ENDOPLASMATICO A LA MEMBRANA PLASMATICA POR EL AUMENTO EN LA EXPRESION DEL FACTOR DE RETENCION S100A10. ES SIGNIFICATIVO QUE LA INHIBICION O ACTIVACION DE TASK-1 SENSIBILIZO O PROTEGIO, RESPECTIVAMENTE, CULTIVOS PRIMARIOS DE MOTONEURONAS DE MEDULA ESPINAL DE RATON ANTE LA PRESENCIA DE UN ESTIMULO EXCITOTOXICO. ADEMAS, SE OBSERVO UN DESCENSO EN LA EXPRESION DE TASK-1 EN NUCLEOS MOTORES OBTENIDOS DE ANIMALES ADULTOS DE UN MODELO DE ELA (RESULTADOS PRELIMINARES). FINALMENTE, SE SABE QUE EL FACTOR DE TRANSCRIPCION SP-1 REGULA LA EXPRESION DE S100A10 Y TASK-1 Y, DE MANERA INTERESANTE, HEMOS COMPROBADO QUE LA EXPRESION DE SP-1 AUMENTA EN EL NUCLEO DE MOTONEURONAS AXOTOMIZADAS ANTECEDIENDO A SU MUERTE. CON ESTOS PRECEDENTES, EL PRINCIPAL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES DESVELAR LOS MECANISMOS POR LOS CUALES SE PRODUCE UNA DESREGULACION DE LAS SUBUNIDADES TASK-1 EN EL CURSO DE DIVERSAS PATOLOGIAS DE MOTONEURONAS, CON ESPECIAL ENFASIS EN EL FACTOR DE TRANSCRIPCION SP-1. ESTE PROYECTO PODRIA IDENTIFICAR COMPONENTES CLAVES PARA LA MUERTE DE MOTONEURONAS EN DIVERSAS PATOLOGIAS MOTORAS Y PUEDE DESCRIBIR POSIBLES HERRAMIENTAS PARA EL TRATAMIENTO DE NUMEROSOS ESTADOS NEUROPATOLOGICOS. SCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA\HOMEOSTASIS DEL CALCIO\SP-1\S100A10\CANALES DE FUGA DE POTASIO\MOTONEURONA\EXCITOTOXICIDAD