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SAF2016-77433-R

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VESICULAS EXTRACELULARES MICOBACTERIANAS: BIOGENESIS Y APLICACIONES DE VACUNAS

LA ENFERMEDAD DE TUBERCULOSIS SIGUE REPRESENTANDO UNA DE LOS PRINCIPALES CAUSA DE MORTALIDAD A NIVEL MUNDIAL. MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS (MTB), EL AGENTE BACTERIANO CAUSANTE DE LA ENFERMEDAD HA ADQUIRIDO LA HABILIDAD DE ESTABLECER... ver más

01/01/2016

UAM

Presupuesto desconocido

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3181

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2016-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3181

Descripción del proyecto LA ENFERMEDAD DE TUBERCULOSIS SIGUE REPRESENTANDO UNA DE LOS PRINCIPALES CAUSA DE MORTALIDAD A NIVEL MUNDIAL. MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS (MTB), EL AGENTE BACTERIANO CAUSANTE DE LA ENFERMEDAD HA ADQUIRIDO LA HABILIDAD DE ESTABLECER INFECCIONES PRIMARIAS QUE FRECUENTEMENTE SE TRADUCEN EN UNA LATENCIA Y PERSISTENCIA A PESAR DE UN SISTEMA INMUNE COMPLETAMENTE FUNCIONAL. ESTA RECONOCIDO QUE MTB POSEE MULTIPLES MECANISMOS ALTAMENTE EVOLUCIONADOS PARA MANIPULAR LA MAQUINARIA CELULAR Y EVADIR EL SISTEMA INMUNE DEL HOSPEDADOR. NUESTRO GRUPO HA CONTRIBUIDO A EXPANDIR EL CONOCIMIENTO SOBRE LA FISIOLOGIA DE MTB A TRAVES DEL DESCUBRIMIENTO DE UN SISTEMA ALTERNATIVO DE SECRECION DE ANTIGENOS BASADO EN VESICULAS DE EXTRACELULARES (VE). ESTAS VE SON BIOLOGICAMENTE ACTIVAS Y EJERCEN UNA RESPUESTA DEPENDIENTE DE RECEPTORES TIPO TOLL 2 (TLR-2). UN ANALISIS DE LA COMPOSICION DE ESTAS VESICULAS MOSTRO UN ENRIQUECIMIENTO EN LIPOPROTEINAS, COMO LPQH, CLASICOS LIGANDOS DEL TIPO TLR-2. MTB PRODUCE VE EN MEDIO LIQUIDO Y DURANTE INFECCIONES DE MACROFAGOS Y RATON. CUANDO ESTAS VE SE ADMINISTRAN A RATONES GENERAN UNA RESPUESTA PROINFLAMATORIA DEL TIPO TLR-2. SI ESTAS VE SE COMBINAN CON UNA INFECCION CON LA CEPA VIRULENTA DE MTB, GENERAN UNA INFLAMACION EXACERBADA PROMOVIENDO EL CRECIMIENTO DE MTB EN PULMONES Y BAZO. NUESTRO GRUPO TAMBIEN CONTRIBUYO RECIENTEMENTE AL DESCUBRIMIENTO DEL PRIMER GEN DE MTB (RV0431) IMPLICADO EN PRODUCCION DE VESICULAS. EL MUTANTE POR TRANSPOSICION (TN:RV0431) MOSTRO ATENUACION EN INFECCIONES DE MACROFAGOS Y RATONES. ESTE MUTANTE INDUCE UNA HIPERINFLAMACION EN MACROFAGOS DEBIDO A LA SOBREPRODUCCION DE VESICULAS, ENRIQUECIDAS EN LIPOPROTEINAS COMO LPQH. RV0431 INTERACCIONA CON LPQH, RV0383 Y RV1488, SEGUN LOS RESULTADOS DE YEAST-TWO-HYBRID (Y2H). NO OBSTANTE, LA FORMA EN LA QUE ESTAS PROTEINAS SE ORGANIZAN PARA REGULAR VESICULACION ES DESCONOCIDA. AMBOS RESULTADOS MUESTRAN QUE LA PRODUCCION DE VESICULAS ES UN PROCESO REGULADO Y DEBIDO A LA COMPLEJIDAD INTRINSECA DEL PROCESO ES PROBABLE QUE MAS GENES ESTEN IMPLICADOS. CONSIDERANDO LOS RESULTADOS PRELIMINARES NUESTRA HIPOTESIS ES QUE RV0431 FORMA PARTE DE UN COMPLEJO DE PROTEINAS QUE REGULA LA PRODUCCION DE VES A NIVEL DE MEMBRANA. PROPONEMOS (1) INTERRUMPIR RV0431 Y TODOS LAS PROTEINAS QUE INTERACCIONAN CON RV0431 PARA VALIDAR EL FENOTIPO RELACIONADO CON VESICULACION. SEGUIDO, REALIZAREMOS ESTUDIOS METABOLOMICOS Y TRANSCRIPTOMICOS. MEDIANTE EL USO DE UN SISTEMA BASADO EN ARRAYS DE PROTEINAS DENOMINADO ARRAY DE PROTEINAS BASADO EN ACIDOS NUCLEICOS PROGRAMABLES (NAPPA) INTENTAREMOS DESCIFRAR LA TOPOLOGIA DEL COMPLEJO REGULADOR DE PRODUCCION DE VES; (2) APROVECHANDO LA ATENUACION DE MTB DERIVADA DE LA INTERRUPCION DE RV0431, SE GENERARA UNA VACUNA VIVA DOBLEMENTE AUXOTROFA INCLUYENDO LA DELECION DE RV0431 Y SE ENSAYARA SU CAPACIDAD DE PROTECCION FRENTE A UNA INFECCION CON MTB EN MODELO DE RATON. EN RESUMEN, ESTA PROPUESTA TRATARA DE DESCIFRAR EL MECANISMO POR EL CUAL RV0431 REGULA LA PRODUCCION DE VE EN MTB Y GENERARA UNA VACUNA VIVA ATENUADA FRENTE A MTB. YCOBACTERIUM TUBERCULOSIS\COMPLEJO DE PROTEÍNAS\AUXÓTROFO\VACUNAS VIVAS ATENUADAS\MEMBRANA\VESÍCULAS EXTRACELULARES

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