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SAF2014-54885-R

Financiado
TERAPIA GENICA PARA LA DEFICIENCIA EN PIRUVATO QUINASA: HACIA SU APLICACION CLIN...
TERAPIA GENICA PARA LA DEFICIENCIA EN PIRUVATO QUINASA: HACIA SU APLICACION CLINICA EN CONDICIONES MAS SEGURAS LA DEFICIENCIA EN PIRUVATO QUINASA (PKD) ES UN TRASTORNO METABOLICO HEREDITARIO RARO DE LOS ERITROCITOS, PKD SE PRODUCE POR MUTACIONES EN EL GEN PKLR, RESPONSABLE DE LA EXPRESION DE LA PROTEINA PIRUVATO QUINASA ERITROCITARIA (RPK)... LA DEFICIENCIA EN PIRUVATO QUINASA (PKD) ES UN TRASTORNO METABOLICO HEREDITARIO RARO DE LOS ERITROCITOS, PKD SE PRODUCE POR MUTACIONES EN EL GEN PKLR, RESPONSABLE DE LA EXPRESION DE LA PROTEINA PIRUVATO QUINASA ERITROCITARIA (RPK), ACTUALMENTE, EL UNICO TRATAMIENTO CURATIVO PARA PKD ES EL TRASPLANTE ALOGENICO DE MEDULA OSEA, UN TRATAMIENTO ASOCIADO A UNA ALTA MORBILIDAD Y MORTALIDAD, NUEVAS TERAPIAS, COMO LA TERAPIA GENICA, SE NECESITAN CON URGENCIA, EN ESTE SENTIDO, HEMOS DESARROLLADO UN VECTOR LENTIVIRAL AUTOINACTIVANTE, CLINICAMENTE APLICABLE, QUE EXPRESA UNA VERSION DE CODON OPTIMIZADO DEL ADNC DEL GEN PKLR, PARA LA CORRECCION GENETICA DE PKD, ESTE VECTOR HA DEMOSTRADO SU EFICACIA EN UN MODELO DE RATON PKD Y RECIENTEMENTE HA RECIBIDO LA DESIGNACION DE MEDICAMENTO HUERFANO POR LA COMISION EUROPEA PARA EL TRATAMIENTO DE PKD EN SERES HUMANOS (EMA865665), LA VALIDACION DE SU FUNCIONALIDAD EN CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS HUMANAS, EL ESTABLECIMIENTO DE LAS CONDICIONES OPTIMAS DE CULTIVO IN VITRO Y DE TRANSDUCCION, Y SU ESCALADO A VOLUMENES COMPATIBLES CON SU APLICACION CLINICA SON PASOS NECESARIOS, QUE SE ABORDARAN EN ESTE PROYECTO, PARA EL FUTURO DESARROLLO DE UN ENSAYO CLINICO QUE IMPULSE DEFINITIVAMENTE SU TRASLACION A LA PRACTICA CLINICA PARA HACER FRENTE A LOS ESTUDIOS MENCIONADOS ANTERIORMENTE, SE NECESITAN GRANDES CANTIDADES DE CELULAS PROGENITORAS HEMATOPOYETICAS PKD (CELULAS PKD-CD34+), RESIDENTES EN LA MEDULA OSEA, SIN EMBARGO, EL ESTUDIO DE LA MEDULA OSEA NO SE CONSIDERA EN EL SEGUIMIENTO DE ESTOS PACIENTES, LO QUE HACE MUY DIFICIL LA DISPONIBILIDAD DE CANTIDADES SUFICIENTES DE CELULAS PKD-CD34+, COMO UNA FUENTE ALTERNATIVA, PROPONEMOS EL DESARROLLO DE UN MODELO CELULAR HUMANO, MEDIANTE LA REDUCCION O ELIMINACION DE LA EXPRESION DE RPK EN CELULAS CD34+ NORMALES (CELULAS PKD-LIKE-CD34+), ACTUALMENTE ESTAN DISPONIBLES DOS ESTRATEGIAS EFICIENTES PARA INTERFERIR EN LA EXPRESION DE GENES, I) LA INHIBICION DE LA EXPRESION DE ARNM MEDIANTE VECTORES LENTIVIRALES QUE EXPRESAN SHRNAS ESPECIFICOS Y II) LA INDUCCION DE MUTACIONES INACTIVANTES EN EL LOCUS DE INTERES, PUDIENDOSE ASEMEJAR A LAS YA DESCRITAS EN LOS PACIENTES, POR MEDIO DE LA INDUCCION DE DOBLES ROTURAS EN EL DNA Y SU CORRECCION NO HOMOLOGA POR LA PROPIA MAQUINARIA CELULAR (NHEJ), UTILIZANDO EL SISTEMA NUCLEASA ESPECIFICA DE SITIO CRISPR/CAS9 CONTRA EL LOCUS DE INTERES, SE ESTUDIARAN AMBAS ESTRATEGIAS Y LA MAS EFICIENTE Y REPRODUCIBLE SERA SELECCIONADA PARA SU UTILIZACION, MAS ALLA DE LOS RESULTADOS ALENTADORES OBTENIDOS EN LOS ENSAYOS DE TERAPIA GENICA UTILIZANDO VECTORES RETRO/LENTIVIRAL, LA ELIMINACION DE LA INTEGRACION ALEATORIA DE TRANSGENES, POTENCIALMENTE INDUCTORA DE MUTAGENESIS INSERCIONAL, ES EL SIGUIENTE RETO A ABORDAR EN TERAPIA GENICA, ENFOQUES RECIENTES DIRIGIDOS A EVITAR ESTA INSERCION ALEATORIA SE BASAN EN I) EL USO DE VECTORES LENTIVIRALES NO INTEGRATIVOS AUTOREPLICATIVOS, RECIENTEMENTE DESARROLLADOS Y PATENTADOS POR UNA EMPRESA COLABORADORA E INTERESADA EN EL PROYECTO (VIVEBIOTECH, APPL EP13382481,3-14109), QUE PUEDEN EXPRESAR LA PROTEINA TERAPEUTICA Y CORREGIR EL FENOTIPO EN AUSENCIA DE INTEGRACION EN EL GENOMA DE LA CELULA; II) INTEGRACION DIRIGIDA DE SECUENCIAS QUE EXPRESEN LA PROTEINA NORMAL, MEDIANTE RECOMBINACION HOMOLOGA ASISTIDA POR NUCLEASAS ESPECIFICAS DE SITIO, EN PROGENITORES HEMATOPOYETICOS HUMANOS, AMBAS OPCIONES OFRECEN NUEVAS Y PROMETEDORAS RUTAS PARA MEJORAR AUN MAS LA TERAPIA GENICA Y SERAN EL TERCER OBJETIVO DEL PRESENTE PROYECTO, PIRUVATO QUINASA\TERAPIA GÉNICA\MODELOS ENFERMEDAD\ANEMIA\ENFERM. METABÓLICA ERITROIDE\HEMATOPOYESIS\ENFERMEDADES RARAS ver más
01/01/2014
IFMIF- DONES
194K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2014-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 194K€
Líder del proyecto
IFMIF- DONES No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 4-5 42M