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PID2021-128587OB-I00

Financiado

SUPLEMENTACION DE SCN1A PARA LA REVERSION DE ENCEFALOPATIAS GENETICAS

EL GEN SCN1A CODIFICA LA SUBUNIDAD ALFA DE UN CANAL DE SODIO DEPENDIENTE DE VOLTAJE QUE ES INDISPENSABLE PARA EL CORRECTO FUNCIONAMIENTO DE LAS NEURONAS INHIBITORIAS EN EL CEREBRO. EL SINDROME DE DRAVET (SD) ES UNA DE LAS FORMAS M... ver más

01/01/2021

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Presupuesto del proyecto: 162K€

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Presupuesto del proyecto 162K€

Descripción del proyecto EL GEN SCN1A CODIFICA LA SUBUNIDAD ALFA DE UN CANAL DE SODIO DEPENDIENTE DE VOLTAJE QUE ES INDISPENSABLE PARA EL CORRECTO FUNCIONAMIENTO DE LAS NEURONAS INHIBITORIAS EN EL CEREBRO. EL SINDROME DE DRAVET (SD) ES UNA DE LAS FORMAS MAS SEVERAS ASOCIADAS A MUTACIONES EN ESTE GEN, CON EPILEPSIA REFRACTARIA, RETRASO COGNITIVO, HIPERACTIVIDAD, ALTERACIONES MOTORAS Y ALTO RIESGO DE MUERTE SUBITA. NUESTRO GRUPO HA DESCRITO QUE LA SUPLEMENTACION DE SCN1A EN EL CEREBRO UTILIZANDO UN VECTOR ADENOVIRAL DE ALTA CAPACIDAD OBTIENE UNA MEJORIA PARCIAL DE ESTAS MANIFESTACIONES EN UN MODELO ANIMAL DE SD. LA DIFICULTAD DEL VECTOR PARA DISTRIBUIRSE HOMOGENEAMENTE EN EL CEREBRO SE IDNETIFICO COMO UNO DE LOS PRINCIPALES FACTORES QUE LIMITAN SU EFICACIA.NUESTRA HIPOTESIS ES QUE LOS RECIENTES AVANCES EN LOS VECTORES ADENO-ASOCIADOS (AAV) OFRECEN NUEVAS OPORTUNIDADES TERAPEUTICAS PARA EL SD Y OTRAS ENCEFALOPATIAS GENETICAS. EL PEQUEÑO TAMAÑO DE LAS PARTICULAS (25 NM) FACILITA SU DIFUSION EN EL CEREBRO, Y ALGUNAS MODIFICACIONES DE LA CAPSIDE LES PERMITEN CRUZAR LA BARRERA HEMATO-ENCEFALICA. SIN EMBARGO, NO PUEDEN ALBERGAR EL CDNA COMPLETO DE SCN1A PORQUE EXCEDE SU CAPACIDAD DE CLONAJE. EN EL PROYECTO PROPONEMOS EXPLORAR DOS ALTERNATIVAS PARA SUPERAR ESTA LIMITACION. AMBAS ESTRATEGIAS PUEDEN DAR LUGAR A LA EXPRESION DE LA SUBUNIDAD NAV1.1 INTACTA, SIN GENERAR POLIPEPTIDOS TRUNCADOS O EXOGENOS.POR UN LADO, EL GEN SCN1A SE DIVIDE EN DOS VECTORES AAV COMPLEMENTARIOS, DISEÑADOS PARA CO-INFECTAR LAS NEURONAS. SUS GENOMAS SE FUSIONAN DURANTE EL PROCESO NATURAL DE CONCATEMERIZACION, Y LA OCURRENCIA DE UNA CONFORMACION PRODUCTIVA SE PUEDE FAVORECER MEDIANTE LA INCORPORACION DE SECUENCIAS ALTAMENTE RECOMBINOGENICAS EN LOS EXTREMOS 3- Y 5- DEL TRANSGEN. UN INTRON ARTIFICIAL EN LA ZONA DE FUSION POSIBILITA LA FORMACION DE UN MRNA MADURO INTACTO. PROPONEMOS LA CONSTRUCCION DE VECTORES AAV DUALES PARA EXPRESAR SCN1A BAJO EL CONTROL DE PROMOTERES UBICUOS O ESPECIFICOS DE NEURONAS GABAERGICAS. POR EL OTRO LADO, LAS TECNICAS DE TRANS-SPLICING DE RNA SE PUEDEN UTILIZAR PARA COMPETIR CON LA INCORPORACION DE LOS EXONES MUTADOS EN EL MRNA MADURO DE SCN1A. EL VECTOR EXPRESARA UNA MOLECULAS DE PRE-MRNA TRANS-SPLICING (PTM) QUE CONSISTE EN UNA REGION DE HOMOLOGIA ESPECIFICA DEL MRNA ENDOGENO, SEGUIDA DE UN INTRON ARTIFICIAL Y EL SEGMENTO C-TERMINAL DE SCN1A. SE ANALIZARAN DIFERENTES REGIONES PARA OPTIMIZAR LA TASA DE TRANS-SPLICING. DEPENDIENDO DEL DISEÑO DEL GENOMA DEL VECTOR, UN UNICO AAV PODRIA CUBRIR EL 50% DE LAS MUTACIONES DESCRITAS EN LOS PACIENTES DE SD. ADEMAS, LA MISMA ESTRATEGIA SE PUEDE APLICAR PARA GENERAR OTRO VECTOR QUE CUBRA LAS MUTACIONES DEL SEGMENTO N-TERMINAL. COMO ESTE PROCESO UTILIZA COMO MOLDE EL PRE-MRNA ENDOGENO, ESTA SUJETO A LA REGULACION FISIOLOGICA DE LA TRANSCRIPCION.AMBAS ESTRATEGIAS SE PROBARAN Y OPTIMIZARAN EN CULTIVOS CELULARES, Y POSTERIORMENTE SE EVALUARA LA CAPACIDAD DE LOS VECTORES PARA PARA CONTROLAR TODAS LAS MANIFESTACIONES PRESENTES EN EL MODELO DE SD EN RATON. EN OTRA ESPECIE ANIMAL (RATA) SE ESTUDIARA SI LA INYECION DE AAV POR LA ARTERIA CAROTIDA PERMITE UNA BUENA TRANSDUCCION EN EL CEREBRO Y LIMITA LA EXPOSICION HEPATICA AL VECTOR.PENSAMOS QUE ESTE PROYECTO PUEDE ABRIR UNA NUEVA VIA DE TRATAMIENTO PARA EL SD, CON UNA CLARA POSIBILIDAD DE IMPLEMENTACION EN HUMANOS GRACIAS A LA EXPERIENCIA CLINICA ACUMULADA CON LOS VECTORES AAV. LA ESTRATEGIA PODRIA ADAPTARSE A OTRAS ENCEFALOPATIAS CAUSADAS POR MUTACIONES EN GENES GRANDES. ERAPIA GENICA\EPILEPSIA\TRANS-SPLICING\ENCEFALOPATIA\AAV\SINDROME DE DRAVET\NAV1.1\SCN1A

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