RTI2018-093919-B-I00
Financiado
SUCCINATO COMO NUEVA MOLECULA DE SEÑALIZACION EXTRACELULAR REGULADORA DE LA HOME...
SUCCINATO COMO NUEVA MOLECULA DE SEÑALIZACION EXTRACELULAR REGULADORA DE LA HOMEOSTASIS GLUCIDICA: SUCNR1, DIANA PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD Y ENFERMEDADES ASOCIADAS
ANTECEDENTES: EL SUCCINATO ES UN METABOLITO DERIVADO DE LA MICROBIOTA INTESTINAL Y DEL HUESPED QUE PUEDE ACTUAR COMO MOLECULA SEÑALIZADORA A TRAVES DE LA UNION A SU RECEPTOR ESPECIFICO SUNCR1, LOS NIVELES CIRCULANTES DE SUCCINATO...
ANTECEDENTES: EL SUCCINATO ES UN METABOLITO DERIVADO DE LA MICROBIOTA INTESTINAL Y DEL HUESPED QUE PUEDE ACTUAR COMO MOLECULA SEÑALIZADORA A TRAVES DE LA UNION A SU RECEPTOR ESPECIFICO SUNCR1, LOS NIVELES CIRCULANTES DE SUCCINATO AUMENTAN EN LA OBESIDAD Y LA DT2, Y ESTAN CLARAMENTE ASOCIADOS A LA DISBIOSIS INTESTINAL CARACTERISTICA DE ESTAS PATOLOGIAS, A PESAR DE QUE EL EJE SUCCINATO/SUCNR1 PODRIA ACTUAR COMO UN VINCULO ENTRE ESTRES METABOLICO E INFLAMACION, ALGUNOS ESTUDIOS IDENTIFICAN SUCNR1 COMO UN SENSOR ENERGETICO, HEMOS OBSERVADO QUE LOS NIVELES CIRCULANTES DE SUCCINATO SE REGULAN TRAS LA INGESTA DE MANERA SIMILAR A LAS INCRETINAS, QUE PARTICIPAN EN LA HOMEOSTASIS GLUCIDICA Y FACILITAN PROCESOS ANABOLICOS REGULANDO LA SECRECION Y LA ACCION DE LA INSULINA, DE HECHO, EL SUCCINATO ES EL UNICO METABOLITO DEL TCA QUE REGULA TANTO LA BIOSINTESIS COMO SECRECION DE ESTA HORMONA, PARECE POR TANTO QUE EL SUCCINATO PUEDE ACTUAR DE MANERA DUAL TANTO SEÑAL DE DAÑO Y/O REGULADORA DE LA HOMEOSTASIS TISULAR, DATOS RECIENTES DE NUESTRO LABORATORIO INDICAN QUE EL EJE SUCCINATO/SUCNR1 JUEGA UN PAPEL CLAVE EN LA RESOLUCION DE LA INFLAMACION ASOCIADA A LA OBESIDAD, EL SUCCINATO Y SU RECEPTOR SUCNR1 PUEDEN POR LO TANTO ACTUAR COMO REGULADORES VERSATILES DE DIVERSAS FUNCIONES CELULARES, NO OBSTANTE, ES NECESARIO PROFUNDIZAR EN SUS MECANISMOS DE ACCION PARA IDENTIFICAR SUS EFECTOS LOCALES Y SISTEMICOS, Y PODER DISCERNIR SU IMPLICACION EN LA ETIOPATOGENIA DE LA OBESIDAD Y LA DM2,OBJETIVOS: EL OBJETIVO PRINCIPAL DE LA PRESENTE PROPUESTA ES ESTUDIAR EL EJE SUCCINATO/SUCNR1 COMO NUEVO ELEMENTO REGULADOR DE LA HOMEOSTASIS GLUCIDICA QUE VINCULA LA MICROBIOTA INTESTINAL CON EL METABOLISMO DEL HUESPED, ESTA SERIA UNA NUEVA VIA METABOLICA IMPLICADA TANTO EN LA SECRECION DE INSULINA COMO EN LA SENSIBILIDAD PERIFERICA A LA MISMA, Y CUYA DESREGULACION PODRIA SER UNO DE LOS MECANISMOS SUBYACENTES DE LA HOMEOSTASIS ANORMAL DE LA GLUCOSA EN LA OBESIDAD Y LA DM2, OBJETIVOS ESPECIFICOS: 1) DEMOSTRAR EL PATRON DE SECRECION DE SUCCINATO CIRCULANTE EN RESPUESTA A NUTRIENTES Y SU POSIBLE RELACION CON LA MICROBIOTA, EL SISTEMA INCRETINICO Y LA HOMEOSTASIS GLUCIDICA (WP1); 2) ABORDAR EL IMPACTO DEL EJE SUCCINATO/SUCNR1 COMO UN NUEVO DETERMINANTE DE LA FUNCION DE LAS CELULAS BETA-PANCREATICAS (WP2); 3) EXPLORAR LA CONTRIBUCION DE LA ACTIVACION DE SUCNR1 A LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA Y AL METABOLISMO GLUCIDICO Y LIPIDICO EN TEJIDOS PERIFERICOS (WP3)METODOLOGIA: (WP1) COHORTES LONGITUDINALES PROSPECTIVAS DE PACIENTES OBESOS DESPUES DE PERDIDA DE PESO Y ESTUDIOS TRANSVERSALES EN SUJETOS SANOS Y OBESOS, INTERVENCIONES: TEST DINAMICOS (MEAL Y LIPID TESTS, GTTS, CLAMPS), VARIABLES: NIVELES CIRCULANTES DE SUCCINATO, GLUCOSA, INSULINA, FFA E INCRETINAS; ESTUDIOS DE MICROBIOTA; SENSIBILIDAD A LA INSULINA; EGP Y FUNCION PANCREATICA, (WP2) GENERACION Y FENOTIPADO METABOLICO DE RATONES KO ESPECIFICOS DE CELULA BETA-PANCREATICA, AISLAMIENTO DE ISLOTES, SECRECION HORMONAL, (WP3) CULTIVOS CELULARES, ANALISIS DE VIAS INTRACELULARES, RNASEQ, QPCR, WESTERN BLOT, ESTUDIOS DE MOVILIZACION DE CA+ 2, ESTUDIOS METABOLICOS,NOVEDAD: LA COMBINACION DE ESTUDIOS CLINICOS CON INVESTIGACION BASICA NOS PERMITIRA DETERMINAR EL PAPEL DEL SUCCINATO COMO NUEVO ELEMENTO REGULADOR DE LA HOMEOSTASIS GLUCIDICA, LA IDENTIFICACION DE LAS FUNCIONES FISIOLOGICAS DE SUCNR1 ES CRUCIAL PARA DISEÑAR TERAPIAS FARMACOLOGICAS EFECTIVAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA OBESIDAD, SUCCINATO\SUCNR1/GPR91\DIABETES\OBESIDAD\METABOLISMO\RESISTENCIA A LA INSULINA
ver más
Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
206K€
Líder del proyecto
FUNDACIO INSTITUT D INVESTIGACIO SANITARIA PE...
Otras actividades profesionales, científicas y técnicas n.c.o.p. asociacion
Perfil tecnológico
TRL
4-5
50K
Perfil tecnológico
TRL
4-5
50K