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PID2019-109055RB-I00

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STRUCTURAL BASIS OF THE CANONICAL VS NON CANONICAL ACTIVITY OF CYSTATHIONINE BET...

STRUCTURAL BASIS OF THE CANONICAL VS NON CANONICAL ACTIVITY OF CYSTATHIONINE BETA-SYNTHASE, AND OF MAGNESIUM TRANSPORT BY THE CNNM FAMILY OF MAGNESIUM HOMEOSTATIC FACTORS EN LINEA CON NUESTRA INVESTIGACION Y EN BASE A HALLAZGOS RECIENTES QUE CUESTIONAN LOS DOGMAS ESTABLECIDOS, PROPONEMOS UN ESTUDIO MULTIDISCIPLINAR DE LAS BASES ESTRUCTURALES QUE RIGEN LA ACTIVIDAD DE DOS FAMILIAS DE PROTEINAS DE IN... ver más

01/01/2019

ASOCIACION CENTRO...

145K€

Presupuesto del proyecto: 145K€

Líder del proyecto

ASOCIACION CENTRO DE INVESTIGACION COOPERATIV... Actividades de organizaciones profesionales asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

ASOCIACION CENTRO DE INVESTIGACION COOPERATIV... Actividades de organizaciones profesionales asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Presupuesto del proyecto 145K€

Descripción del proyecto EN LINEA CON NUESTRA INVESTIGACION Y EN BASE A HALLAZGOS RECIENTES QUE CUESTIONAN LOS DOGMAS ESTABLECIDOS, PROPONEMOS UN ESTUDIO MULTIDISCIPLINAR DE LAS BASES ESTRUCTURALES QUE RIGEN LA ACTIVIDAD DE DOS FAMILIAS DE PROTEINAS DE INTERES BIOMEDICO:(I) LA CISTATIONINA BETA-SINTASA (CBS) ES UNA ENZIMA DEPENDIENTE DE PLP QUE, MEDIANTE UNA REACCION DE B-REMPLAZAMIENTO, CATALIZA EL PASO CLAVE DE LA TRANSULFURACION, CONDENSANDO L-HOMOCISTEINA (HCY) CON L-SERINA, PARA PRODUCIR L-CISTATIONINA (CTH), ESTA REACCION "CANONICA", PREVIENE LA ACUMULACION ANORMAL DE HCY, QUE DEBIDO A SUS PROPIEDADES TROMBOGENICAS, DAÑA EL SISTEMA CARDIOVASCULAR Y ES UN FACTOR DE RIESGO DE ALZHEIMER, LA DISFUNCION DE CBS CAUSA HOMOCISTINURIA Y ESTA RELACIONADA CON CANCER Y TRASTORNOS COGNITIVOS, LA OBSERVACION DE QUE SU INHIBICION EN BACTERIAS PATOGENAS AUMENTA SU SUSCEPTIBILIDAD A LOS ANTIBIOTICOS COMUNES, ABRIO UNA NUEVA VENTANA TERAPEUTICA EN 2011, ALTERNATIVAMENTE, Y A TRAVES DE TRES REACCIONES "NO CANONICAS" QUE USAN CISTEINA COMO SUSTRATO EN PROCESOS DE B-REMPLAZAMIENTO Y ALFA,BETA-ELIMINACION, CBS TAMBIEN PUEDE SINTETIZAR SULFURO DE HIDROGENO (H2S), UN POTENTE VASODILATADOR, EN 2013 Y 2014 DEMOSTRAMOS QUE EN MAMIFEROS, CBS SE ACTIVA ALOSTERICAMENTE POR S-ADENOSILMETIONINA (ADOMET), QUE AL UNIRSE A SU MODULO BATEMAN INDUCE UN CAMBIO CONFORMACIONAL QUE LO DESPLAZA DE LA ENTRADA DE LA CAVIDAD CATALITICA, LIBERANDO ASI SU EFECTO INHIBITORIO Y HACIENDO PROGRESAR A LA ENZIMA DESDE SU ESTADO BASAL (DE MUY BAJA ACTIVIDAD) HACIA SU ESTADO ACTIVADO, EN ORGANISMOS MENOS EVOLUCIONADOS, COMO LOS INSECTOS, LA CBS SE ENCUENTRA CONSTITUTIVAMENTE ACTIVADA, RECIENTEMENTE, HEMOS DESCUBIERTO QUE EL PARASITO TOXOPLASMA GONDII, QUE PRIORIZA LAS REACCIONES NO CANONICAS, CODIFICA UNA CBS DE CONFORMACION UNICA SIMILAR AL ESTADO BASAL DE LA CBS HUMANA (HCBS), EN EL, EL MODULO BATEMAN PERMITE EL ACCESO PARCIAL AL SITIO CATALITICO SIN LA NECESIDAD DE REGULACION ALOSTERICA, ESTE IMPORTANTE HALLAZGO PROPORCIONA LA PRIMERA EVIDENCIA DE UNA CONFORMACION BASAL-LIKE EN UN ORGANISMO INFERIOR, SIMILAR A LA ADOPTADA POR EL MUTANTE PATOLOGICO HCBS-D444N, ADEMAS, REPLANTEA EL ESPACIO CONFORMACIONAL DEL UNIVERSO CBS EN TRES ESTADOS (Y NO EN DOS): (I) BASAL; (II) BASAL-LIKE (SEMIACTIVADO) Y (III) ACTIVADO, PRETENDEMOS DEMOSTRAR QUE ESTE NUEVO ESCENARIO PERMITE EXPLICAR EL AMPLIO RANGO DE ACTIVIDAD HISTORICAMENTE REPORTADO EN DIFERENTES CBS, ASI COMO LA PRIORIDAD CATALITICA (CANONICA VERSUS NO CANONICA) OBSERVADA EN DIFERENTES ORGANISMOS, EL PROYECTO REVELARA LAS PROPIEDADES ESTRUCTURALES Y FISICO-QUIMICAS QUE CONFIEREN CAPACIDADES CATALITICAS CONCRETAS A DIFERENTES CBS, DEPENDIENDO DE SU CONFORMACION, ESTADO OLIGOMERICO Y HABILIDAD DE UNIR MOLECULAS ALOSTERICAS,(II) LOS FACTORES HOMEOSTATICOS DE TRANSPORTE DE MAGNESIO (MG2+) CNNM MEDIAN LA ABSORCION DE MG2+ EN INTESTINO, RIÑON Y CEREBRO, EN CELULAS TUMORALES OTORGAN UNA VENTAJA PROLIFERATIVA Y MIGRATORIA INCREMENTANDO EL CONTENIDO INTRACELULAR DEL CATION AL UNIRSE A LAS FOSFATASAS PRL, LA DISFUNCION CNNM CAUSA INFERTILIDAD, ALTERA EL DESARROLLO CEREBRAL Y LA PRESION ARTERIAL, RECIENTEMENTE HEMOS DESCUBIERTO QUE LOS NIVELES DE CNNMS ESTAN ALTERADOS EN PATOLOGIAS HEPATICAS (FILED PATENT), TRAS ELUCIDAR LA ESTRUCTURA DE LOS DOMINIOS INTRACELULARES INDEPENDIENTES, AHORA ABORDAREMOS LA ESTRUCTURA FULL-LENGTH DE ESTAS PROTEINAS, UNIDAS A SUS PROTEINAS INTERACCIONANTES, ESTA SECCION COMPLEMENTA UN PROYECTO ERANET-ERARE RECIEN CONCEDIDO, CRISTALOGRAFIA\TRANSSULFURACION\H2S\HOMOCISTEINA\MAGNESIO\TRANSPORTADOR\ADOMET\CBS\CNNM

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