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BFU2013-47531-R

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BASES ESTRUCTURALES DE LOS MECANISMOS DE REGULACION DE LA CISTATIONINA BETA-SINT...

BASES ESTRUCTURALES DE LOS MECANISMOS DE REGULACION DE LA CISTATIONINA BETA-SINTASA HUMANA, LA ENZIMA CLAVE EN LA TRANSSULFURACION CISTATIONINA BETA-SINTASA (CBS) ES LA ENZIMA CLAVE EN LA RUTA DE TRANSSULFURACION QUE CONTROLA EL FLUJO DE AZUFRE DESDE LA METIONINA A LA CISTEINA, QUE ES PRECURSORA DE GLUTATION, TAURINA Y ACIDO SULFHIDRICO (H2S),LA CBS HUMANA (H... ver más

01/01/2013

ASOCIACION CENTRO...

109K€

Presupuesto del proyecto: 109K€

Líder del proyecto

ASOCIACION CENTRO DE INVESTIGACION COOPERATIV... Actividades de organizaciones profesionales asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2013-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

ASOCIACION CENTRO DE INVESTIGACION COOPERATIV... Actividades de organizaciones profesionales asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Presupuesto del proyecto 109K€

Descripción del proyecto CISTATIONINA BETA-SINTASA (CBS) ES LA ENZIMA CLAVE EN LA RUTA DE TRANSSULFURACION QUE CONTROLA EL FLUJO DE AZUFRE DESDE LA METIONINA A LA CISTEINA, QUE ES PRECURSORA DE GLUTATION, TAURINA Y ACIDO SULFHIDRICO (H2S),LA CBS HUMANA (HCBS) CONDENSA SUS DOS SUSTRATOS, HOMOCISTEINA Y SERINA, EN CISTATIONINA, ALTERNATIVAMENTE, GENERA CISTATIONINA POR CONDENSACION DE HOMOCISTEINA Y CISTEINA, O FORMA LANTIONINA CONDENSANDO DOS MOLECULAS DE CISTEINA,LAS DOS ULTIMAS REACCIONES CONDUCEN A LA SINTESIS ENDOGENA DE H2S, GASOTRANSMISOR IMPLICADO EN LA SULFHIDRILACION DE PROTEINAS Y POR TANTO EN LA REGULACION DE RESPUESTAS INFLAMATORIAS Y LA TENSION VASCULAR,LA DEFICIENCIA HEREDITARIA DE ACTIVIDAD CBS CAUSA HOMOCISTINURIA (ELEVACION SEVERA DE LOS NIVELES DE HOMOCISTEINA), QUE SE MANIFIESTA CLINICAMENTE CON SINTOMAS EN EL TEJIDO CONECTIVO, ANORMALIDADES ESQUELETICAS, RETRASO MENTAL Y TROMBOGENESIS,POR OTRO LADO, UNA ACTIVIDAD ANORMALMENTE ELEVADA DE CBS (QUE CONDUCE A ELEVADOS NIVELES DE H2S), SE HA RELACIONADO CON LA INCAPACIDAD COGNITIVA DE PACIENTES CON SINDROME DE DOWN Y ALZHEIMER, Y CON VARIOS TIPOS DE CANCER,CBS ES UNA APRECIADA DIANA TERAPEUTICA (HTTP://WWW,THESGC,ORG/NEWS/OXFORD/PATHFINDER, HTTP://LEJEUNEUSA,ORG/RESEARCH) CON UNA ARQUITECTURA MODULAR QUE VARIA CON LOS ORGANISMOS, HCBS SE ASOCIA EN DIMEROS O TETRAMEROS EN LOS QUE CADA CADENA POLIPEPTIDICA POSEE: (1) UN DOMINIO N-TERMINAL DE UNION A HEMO; (2) UN DOMINIO CATALITICO QUE UNE PIRIDOXALFOSFATO (PLP), Y (3) UN DOMINIO REGULADOR C-TERMINAL QUE UNE EL ACTIVADOR ALOSTERICO, S-ADENOSILMETIONINA (SAM),LA UNION DE SAM A HCBS INDUCE UN CAMBIO CONFORMACIONAL DE LA REGION C-TERMINAL, QUE LA HACE PROGRESAR DESDE SU CONFORMACION INACTIVADO HASTA SU ESTADO ACTIVADO,HASTA AHORA, LA INFORMACION ESTRUCTURAL SOBRE ESTA ENZIMA SE LIMITABA AL CORE CATALITICO DE HCBS Y A LA ESTRUCTURA DE CBS DE D, MELANOGASTER, ESTA ULTIMA ES UNA ENZIMA CONSTITUTIVAMENTE ACTIVADA NO REGULADA POR SAM, RECIENTEMENTE, NUESTRO GRUPO RESOLVIO LA ESTRUCTURA DEL CORE CATALITICO DE CBS DE S, CEREVISIAE Y LA ESTRUCTURA DE CBS DE LA ABEJA,EN 2013, DIMOS UN GRAN PASO ADELANTE AL RESOLVER LA ESTRUCTURA FULL-LENGTH DE LA CBS HUMANA EN SU ESTADO INACTIVADO (EREÑO, PROC, NATL, ACAD, SCI, 2013), Y DEMOSTRAR LAS MARCADAS DIFERENCIAS QUE LA DISTINGUEN DE LA ENZIMA DE INSECTOS,ESTE IMPORTANTE HALLAZGO INVALIDA TODAS LAS SIMULACIONES COMPUTACIONALES REALIZADAS HASTA AHORA, QUE EMPLEABAN LA CBS DE MOSCA COMO MOLDE PARA DISEÑAR FARMACOS QUE MODULEN LA ACTIVIDAD DE HCBS, Y APORTA LAS BASES PARA COMPRENDER LA REGULACION ALOSTERICA MEDIADA POR SAM DE HCBS, ADICIONALMENTE, PROPORCIONA EL PRIMER MAPA 3D DE MUTACIONES PATOGENICAS LOCALIZADAS EN EL DOMINIO REGULADOR DE HCBS O EN SU INTERFASE CON EL CORE CATALITICO, SIN EMBARGO, LLEGAR A COMPRENDER INTEGRAMENTE LOS MECANISMOS QUE SUBYACEN EN LA REGULACION DE HCBS IMPLICA RESOLVER LA ESTRUCTURA 3D DE LA FORMA ACTIVADA (ACOMPLEJADA A SAM) DE LA ENZIMA,AL FINALIZAR ESTE PROYECTO ESPERAMOS:(1) DETERMINAR LA ESTRUCTURA 3D DE LA CONFORMACION ACTIVADA DE HCBS; (2) EXPLICAR EL PAPEL DE MUTACIONES QUE AFECTAN A LA REGULACION ALOSTERICA DE HCBS; (3) EXPLICAR QUE FACTORES DETERMINAN SU ESTADO OLIGOMERICO Y (4) REALIZAR UN DISEÑO PRELIMINAR DE MOLECULAS CUYA DIANA SEA EL DOMINIO REGULADOR O SU INTERFASE CON EL CORE, QUE PUEDAN EMPLEARSE COMO CABEZAS DE SERIE EN EL DESARROLLO DE ACTIVADORES O INHIBIDORES DE HCBS, CBS\ HOMOCISTINURIA\ ÁCIDO SULFHÍDRICO\ ALZHEIMER\ ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES\ SÍNDROME DE DOWN\ CÁNCER\ ENFERMEDADES RARAS

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