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BFU2010-17857

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ESTUDIO DE LA REGULACION DINAMICA EJERCIDA POR DOMINIOS CISTANIONINA BETA SINTAS...

ESTUDIO DE LA REGULACION DINAMICA EJERCIDA POR DOMINIOS CISTANIONINA BETA SINTASA EN LA PROTEINA MJ0100 Y EN EL TRANSPORTADOR DE MAGNESIO CNNM4. LOS ¿DOMINIOS CISTATIONINA BETA-SINTASA¿ (CBS) SON PEQUEÑOS MOTIVOS QUE REGULAN LA ACTIVIDAD DE UNA AMPLIA VARIEDAD DE PROTEINAS MEDIANTE LA UNION A DERIVADOS ADENOSILICOS. DIVERSAS ENFERMEDADES GENETICAS ASOCIADAS A MUTACIONES EN... ver más

01/01/2010

ASOCIACION CENTRO...

109K€

Presupuesto del proyecto: 109K€

Líder del proyecto

ASOCIACION CENTRO DE INVESTIGACION COOPERATIV... Actividades de organizaciones profesionales asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2010-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

ASOCIACION CENTRO DE INVESTIGACION COOPERATIV... Actividades de organizaciones profesionales asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Presupuesto del proyecto 109K€

Descripción del proyecto LOS ¿DOMINIOS CISTATIONINA BETA-SINTASA¿ (CBS) SON PEQUEÑOS MOTIVOS QUE REGULAN LA ACTIVIDAD DE UNA AMPLIA VARIEDAD DE PROTEINAS MEDIANTE LA UNION A DERIVADOS ADENOSILICOS. DIVERSAS ENFERMEDADES GENETICAS ASOCIADAS A MUTACIONES EN SU SECUENCIA LOS CONVIERTEN EN PROMETEDORAS DIANAS TERAPEUTICAS. EL MODO DE REGULACION COMUNMENTE ACEPTADO, QUE HEMOS DENOMINADO ¿ESTATICO¿, ESTABLECE QUE LA UNION DE MOLECULAS COMO AMP, ATP O NADH A ESTOS DOMINIOS NO CONLLEVA ESENCIALMENTE NINGUN CAMBIO ESTRUCTURAL Y SOLO PROVOCA UNA VARIACION EN EL POTENCIAL ELECTROSTATICO DEL SITIO AL QUE SE UNEN, CONTRIBUYENDO ASI A SU INTERACCION ESPECIFICA CON DIFERENTES DOMINIOS EFECTORES. NUESTRO GRUPO DETERMINO RECIENTEMENTE LA ESTRUCTURA CRISTALINA DEL DOMINIO C-TERMINAL DE LA PROTEINA MJ0100 DEL ARCHEA METHANOCALDOCOCCUS JANNASCHII ACOMPLEJADO A S-METHYL-5¿-THIOADENOSINA (MTA) Y S-ADENOSYL-L-METIONINA (SAM). EN CONTRASTE CON EL CONOCIMIENTO QUE SE TENIA HASTA AHORA, OBSERVAMOS QUE LA UNION DE ESTOS DOS LIGANDOS AL PAR DE DOMINIOS CBS DE MJ0100 INDUCE DRASTICOS CAMBIOS CONFORMACIONALES QUE CONTRASTAN CON EL MODELO TRADICIONALMENTE ACEPTADO. POR OTRO LADO, PUDIMOS DEMOSTRAR LA ESTRECHA RELACION EXISTENTE ENTRE EL PAR DE DOMINIOS CBS DE ESTA PROTEINA Y LA ZONA EQUIVALENTE EN LA CISTATIONINA BETA SINTASA HUMANA (HCBS), CUYA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL SE DESCONOCE. NUESTRAS OBSERVACIONES AVALAN UN MODO DE REGULACION ¿DINAMICO¿ MUY SIMILAR AL POSTULADO RECIENTEMENTE PARA EL CBSPAIR DEL TRANSPORTADOR DE MG2+ MGTE DE T. THERMOPHILUS (ISHITANI, 2007; HATTORI, 2007).EL HECHO DE QUE LAS PROTEINAS MGTE Y MJ0100 COMPARTAN LA PRESENCIA DE DOS DOMINIOS CBS EN SU SECUENCIA Y QUE LA RESPUESTA INDUCIDA POR LA UNION DE IONES MG2+ O MTA/SAM A DICHOS DOMINIOS SEA MUY SIMILAR (¿DINAMICA¿), NOS HA PERMITIDO ESTABLECER UNA RELACION A PRIORI INESPERADA, ENTRE SUS MECANISMOS DE REGULACION. ASIMISMO, LA SIMILITUD FUNCIONAL (TRANSPORTE DE IONES MG2+) Y ESTRUCTURAL (PRESENCIA DE DOS DOMINIOS CBS) ENTRE MGTE Y EL TRANSPORTADOR DE MG2+ HUMANO CNNM4, SUGIERE UN VINCULO POTENCIAL ENTRE LAS TRES ESPECIES. ADICIONALMENTE, EL ALINEAMIENTO DE SUS SECUENCIAS DEMUESTRA QUE LOS SITIOS DE UNION A ADENOSILOS EN AMBOS TRANSPORTADORES DE MG2+ CONTIENEN RESIDUOS CONSERVADOS QUE SON CLAVE PARA LA UNION A SAM Y/O MTA EN MJ0100. LA PRESENCIA DE ESTOS RESIDUOS EN MGTE Y CNNM4, SUGIERE LA POSIBILIDAD DE QUE SU ACTIVIDAD TAMBIEN ESTE REGULADA POR MTA O SAM, Y QUE ESTAS MOLECULAS INDUZCAN CAMBIOS CONFORMACIONALES EN AMBOS TRANSPORTADORES DE MG2+ COMO OCURRE EN MJ0100. DANDO CONTINUIDAD AL TRABAJO DE LOS ULTIMOS AÑOS, PRETENDEMOS PROFUNDIZAR EN EL ESTUDIO DE LOS MECANISMOS ¿DINAMICOS¿ MEDIADOS POR DOMINIOS CBS. PARA ELLO PROPONEMOS:(I) COMPLETAR LA CARACTERIZACION ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL DE LA PROTEINA MJ0100 COMO POSIBLE HOMOLOGO PROCARIOTA DE LA CISTATIONINA BETA SINTASA HUMANA(II) ABORDAR EL ESTUDIO CRISTALOGRAFICO DEL TRANSPORTADOR DE MG2+ CNNM4 HUMANO PARA COMPROBAR SI SIGUE UN MODO DE REGULACION ¿DINAMICO¿ COMO EL OBSERVADO PARA MJ0100 Y MGTE.

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