PID2020-118723GB-I00
Financiado
MUTAGENESIS MASIVA EN PARALELO DE PROTEINAS ALOSTERICAS
LA MAYORIA DE PROTEINAS SE COMPORTAN COMO INTERRUPTORES MOLECULARES, DE MODO QUE SUS ACTIVIDADES PUEDEN SER MODULADAS MEDIANTE INTERACCIONES CON OTRAS MOLECULAS, MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES O MUTACIONES EN REGIONES LEJANAS A...
LA MAYORIA DE PROTEINAS SE COMPORTAN COMO INTERRUPTORES MOLECULARES, DE MODO QUE SUS ACTIVIDADES PUEDEN SER MODULADAS MEDIANTE INTERACCIONES CON OTRAS MOLECULAS, MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES O MUTACIONES EN REGIONES LEJANAS A SUS SITIOS ACTIVOS, ESTE FENOMENO DE COMUNICACION A DISTANCIA SE DENOMINA ALOSTERISMO, EL CUAL MONOD CALIFICO COMO EL SEGUNDO SECRETO DE LA VIDA, LA REGULACION ALOSTERICA JUEGA UN PAPEL CENTRAL EN LA TRANSDUCCION DE SEÑALES, LA REGULACION DE LA EXPRESION GENICA, Y LA REGULACION DEL METABOLISMO, LAS MUTACIONES ALOSTERICAS SON UNA CAUSA FRECUENTE DE ENFERMEDAD, POR EJEMPLO EN LA ACTIVACION DE ONCOGENES EN CANCER, ASIMISMO, EXISTEN MEDICAMENTOS ALTAMENTE EFECTIVOS QUE ACTUAN MEDIANTE MECANISMOS ALOSTERICOS, YA QUE SE UNEN A REGIONES LEJANAS A LOS SITIOS ACTIVOS A LOS QUE MODULAN, LOS MEDICAMENTOS ALOSTERICOS SON ALTAMENTE PROMETEDORES YA QUE PRESENTAN UNA ELEVADA ESPECIFICIDAD EN COMPARACION CON MEDICAMENTOS ORTOSTERICOS, YA QUE ESTOS ULTIMOS SE UNEN A SITIOS ACTIVOS ALTAMENTE CONSERVADOS, POR OTRO LADO, LOS MEDICAMENTOS ALOSTERICOS PERMITEN LA INHIBICION DE INTERACCIONES ENTRE PROTEINAS QUE NO SON ACCESIBLES A INHIBIDORES COMPETITIVOS, PESE AL PAPEL CENTRAL DEL ALOSTERISMO EN CASI LA TOTALIDAD DE PROCESOS BIOLOGICOS, Y SU IMPORTANCIA EN MEDICINA, TODAVIA NO EXISTEN METODOS PARA EL ANALISIS SISTEMATICO DE LA TOTALIDAD DE SITIOS ALOSTERICOS EN UNA PROTEINA, COMO CONSECUENCIA, NO SABEMOS SI LAS PROTEINAS ALOSTERICAS TIENEN UNO O VARIOS SITIOS EN LOS QUE CAMBIOS QUIMICOS PUEDEN MODULAR SUS ACTIVIDADES, TAMBIEN DESCONOCEMOS LA PREVALENCIA DE PROCESOS ALOSTERICOS EN LA NATURALEZA: SON LA MAYORIA DE PROTEINAS ALOSTERICAS, O SOLO UN PEQUEÑO PORCENTAJE DE ELLAS? EN ESTE PROYECTO, DESARROLLAREMOS UN METODO BASADO EN MUTAGENESIS MASIVA DE PROTEINAS PARA IDENTIFICAR LA TOTALIDAD DE SITIOS ALOSTERICOS EN UNA PROTEINA QUE PUEDEN MODULAR SU INTERACCION CON OTRA PROTEINA, EL PROYECTO TIENE CUATRO OBJETIVOS ESPECIFICOS:[1] DESARROLLAR UN METODO BASADO EN MUTAGENESIS MASIVA PARA CUANTIFICAR LOS EFECTOS DE CIENTOS DE MILES DE MUTACIONES EN LA CONCENTRACION CELULAR DE UNA PROTEINA Y SU AFINIDAD DE UNION CON SUS INTERACTORES[2] DESARROLLAR METODOS COMPUTACIONALES PARA APLICAR MODELOS TERMODINAMICOS PARA IDENTIFICAR TODOS LOS SITIOS ALOSTERICOS DE UNA PROTEINA QUE REGULAN SU AFINIDAD POR SUS INTERACTORES[3] GENERAR LOS PRIMEROS MAPAS EXHAUSTIVOS DE SITIOS ALOSTERICOS PARA PROTEINAS MODELO, INCLUYENDO LOS INTERRUPTORES MOLECULARES CODIFICADOS POR LOS ONCOGENES RAS[4] ENTENDER LOS MECANISMOS ALOSTERICOS USANDO CICLOS DE DOBLES MUTANTES PARA CUANTIFICAR LOS ACOPLAMIENTOS ENERGETICOS ENTRE DIFERENTES SITIOS DE UNA PROTEINA EN SUS DIFERENTES ESTADOS O CONFORMACIONES,LAS INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA, CRUCIALES PARA LA MAYORIA DE PROCESOS CELULARES, SUPONEN UNA OPORTUNIDAD TERAPEUTICA INMENSA QUE SIN EMBARGO SE ENCUENTRA TOTALMENTE INEXPLORADA DEBIDO A LA DIFICULTAD PARA IDENTIFICAR MEDICAMENTOS QUE SE UNEN DE FORMA COMPETITIVA A LAS SUPERFICIES DE INTERACCION PROTEINA-PROTEINA, LOS MEDICAMENTOS ALOSTERICOS REPRESENTAN UN METODO GENERAL ALTERNATIVO PARA INHIBIR O ACTIVAR INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA, EL METODO PROPUESTO PERMITIRA LA IDENTIFICACION EXHAUSTIVA DE SITIOS ALOSTERICOS QUE REGULAN INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA DE INTERES FARMACEUTICO, ESTO PERMITIRA ESTABLECER SI ESTA ESTRATEGIA ES VIABLE PARA EL DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS, Y DEFINIR LAS NUEVAS DIANAS ALOSTERICAS DONDE ESTOS FARMACOS SE DEBEN U ALOSTERISMO\ESCANEO MUTACIONAL MASIVO\GENOMICA\DINAMICA DE PROTEINAS\ONCOGENES\INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
454K€
Líder del proyecto
FUNDACIO PRIVADA CENTRE DE REGULACIO GENOMICA
Otras actividades deportivas asociacion
Perfil tecnológico
TRL
4-5
50K
Perfil tecnológico
TRL
4-5
50K