Descripción del proyecto
ESTE PROYECTO SE INTEGRA EN LA IDENTIFICACION DE LOS MECANISMOS QUE REGULAN LA DIFERENCIACION DE LOS LINFOCITOS T A PARTIR DE CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS, EL FIN ULTIMO DE ESTE PROYECTO ES ENTENDER LOS MECANISMOS MOLECULARES PARA EL ESTABLECIMIENTO DE PROGRAMAS DE DIFERENCIACION CELULAR, A TRAVES DE LA REGULACION DE LA EXPRESION GENICA DE LOS GENES DEL RECEPTOR PARA ANTIGENO (TCR) EN LINFOCITOS T, LOS GENES QUE CODIFICAN LAS CADENAS DEL TCR CONSISTEN EN SEGMENTOS GENICOS DISPERSOS EN EL GENOMA QUE RECOMBINAN POR UN MECANISMO DE RECOMBINACION, DENOMINADO V(D)J, DURANTE EL DESARROLLO PARA DAR LUGAR A LA DIVERSIDAD DE TCRS, ESTOS GENES SUFREN UN PROCESO DE CONTRACCION REVERSIBLE DE FORMA REGULADA DURANTE EL DESARROLLO QUE FACILITA LA SINAPSIS RECOMBINACIONAL, EL LOCUS DEL TCR A/D ES EXCELENTE PARA EL ESTUDIO DE LA REGULACION DE ESTOS PROCESOS, YA QUE LOS DOS GENES QUE CONTIENE REORDENAN Y TRANSCRIBEN EN DISTINTOS MOMENTOS DEL DESARROLLO: EL GEN DEL TCRD EN LA POBLACION PRO-T Y EL GEN DEL TCRA EN LA POBLACION PRE-T, LOS ENHANCEOSOMAS PRESENTES EN ESTOS GENES, ED Y EA, SON RESPONSABLES PARA ORQUESTAR LOS PROGRAMAS DE DIFERENCIACION PARA LA EXPRESION DE ESTOS GENES, FUNCIONANDO COMO UN INTERRUPTOR FUNCIONAL DURANTE EL DESARROLLO DE LOS TIMOCITOS, SE DESCONOCEN LAS RUTAS DE SEÑALIZACION Y MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES PARA LA ACTIVACION/INACTIVACION DE ESTOS ENHANCEOSOMAS DURANTE EL DESARROLLO, NUESTROS OBJETIVOS ESTAN CENTRADOS EN EL ESTUDIO DE LAS VIAS DE SEÑALIZACION DURANTE EL DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS T , NOTCH Y PRE-TCR, Y SU PAPEL EN LA EXPRESION DE LOS GENES DEL LOCUS DEL TCR A/D A TRAVES DE LOS DOS ENHANCEOSOMAS DEL LOCUS, ADEMAS DEL ESTUDIO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES PARA CONTRACCION DE LOS LOCI DEL TCR A TRAVES DE POSIBLES INTERACCIONES REGULADAS CON LA MATRIZ NUCLEAR, EL ESTUDIO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES DE COMO ESTOS LOCI MEDIAN LA CONTRACCION DEL DNA IN VIVO NOS AYUDARA A ENTENDER NO SOLO COMO SE REGULA ESTE PROCESO A NIVEL NUCLEAR DURANTE EL DESARROLLO EN CONDICIONES NORMALES, SINO TAMBIEN EN AQUELLOS CASOS EN LOS QUE SU DESREGULACION CONDUCE A LEUCEMIAS POR PROVOCAR TRANSLOCACIONES ABERRANTES, ADEMAS, LOS ESTUDIOS PROPUESTOS PERMITIRAN UN MEJOR ENTENDIMIENTO DE LAS RELACIONES MOLECULARES ENTRE LAS VIAS DE SEÑALIZACION DE NOTCH Y PRE-TCR CON LA EXPRESION DE LOS DISTINTOS TCRS DURANTE EL DESARROLLO, TANTO EN CONDICIONES NORMALES QUE DAN LUGAR A LA DIFERENCIACION DE LOS DOS LINAJES DE LINFOCITOS T, ALFABETA Y GAMMADELTA, COMO EN AQUELLAS QUE CONDUCEN A LA TRANSFORMACION ONCOGENICA, ESTO NOS PERMITIRA AHONDAR EN LOS PROCESOS QUE RESULTAN EN LA PATOGENESIS DE LEUCEMIAS, COMO LA LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA (T-ALL), ASI COMO EN EL POSIBLE DISEÑO DE ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS Y DIAGNOSTICAS, LOS OBJETIVOS CONCRETOS PROPUESTOS SON:1, PAPEL DE LA SEÑALIZACION DE NOTCH EN LA ACTIVACION DE LA TRANSCRIPCION Y RECOMBINACION DEL GEN DEL TCRD A TRAVES DE ED,2, MECANISMO MOLECULAR PARA LA SILENCIACION DEL GEN DEL TCRD DURANTE LA TRANSICION DE TIMOCITOS PRO-T A PRE-T: PAPEL DE LAS SEÑALIZACIONES POR NOTCH Y PRE-TCR,3, MECANISMO MOLECULAR PARA LA ACTIVACION DEL GENDEL TCRA DURANTE LA SEÑALIZACION POR EL PRE-TCR,4, MECANISMO MOLECULAR DEL PROCESO DE CONTRACCION DE LOS LOCI DEL TCR DURANTE EL DESARROLLO: POSIBLE PAPEL DE LA INTERACCION REGULADA CON LA MATRIZ NUCLEAR,5, COLOCALIZACION DE LA CONTRACCION DE LOS LOCI DEL TCR RESPECTO A LA DE FOCI QUE CONTIENEN FACTORES QUE INTERACCIONAN CON LA MATRIZ NUCLEAR, transcripciónV(D)Jenhancer imocitosNotchpre-TCRTCR
ecombinación
úcleocromatina