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BFU2013-44660-R

Financiado

CONTROL TRANSCRIPCIONAL DEL LOCUS DEL RECEPTOR DE LINFOCITOS T: IMPLICACION EN L...

CONTROL TRANSCRIPCIONAL DEL LOCUS DEL RECEPTOR DE LINFOCITOS T: IMPLICACION EN LA GENERACION DE LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA DE LINFOCITOS T (T-ALL) LA RECOMBINACION V(D)J ES EL PROCESO RESPONSABLE DE LA EXPRESION EXCLUSIVA DE UN UNICO RECEPTOR DE ANTIGENO EN LINFOCITOS, ESTE PROCESO, ESENCIAL PARA GENERAR LAS RESPUESTAS INMUNES ADAPTATIVAS EN VERTEBRADOS, CONSISTE EN EL ENSAM... ver más

01/01/2013

CSIC

121K€

Presupuesto del proyecto: 121K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2013-01-01

0% 100%

Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 121K€

Descripción del proyecto LA RECOMBINACION V(D)J ES EL PROCESO RESPONSABLE DE LA EXPRESION EXCLUSIVA DE UN UNICO RECEPTOR DE ANTIGENO EN LINFOCITOS, ESTE PROCESO, ESENCIAL PARA GENERAR LAS RESPUESTAS INMUNES ADAPTATIVAS EN VERTEBRADOS, CONSISTE EN EL ENSAMBLAJE DE LOS SEGMENTOS GENICOS DISPERSOS PRESENTES EN LOS GENES DEL RECEPTOR DE LINFOCITOS T (TCR) O INMUNOGLOBULINAS PARA OBTENER UNA ESTRUCTURA GENICA CAPAZ DE CODIFICAR POR UNA PROTEINA FUNCIONAL, LA RECOMBINACION V(D)J ESTA ALTAMENTE REGULADA DURANTE EL DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS Y DEPENDE DE LA ACTIVACION DE LOS ELEMENTOS DE CONTROL DE LA ACCESIBILIDAD (ACES), TALES COMO PROMOTORES Y POTENCIADORES TRANSCRIPCIONALES, QUE DIRIGEN EL RECLUTAMIENTO DE UNA ENDONUCLEASA ESPECIFICA, RAG-1/2, A SUS SITIOS ESPECIFICOS DE CORTE QUE FLANQUEAN CADA UNO DE LOS SEGMENTOS GENICOS V, D Y J, AUNQUE BENEFICIOSO, LA RECOMBINACION V(D)J ES UN PROCESO PELIGROSO Y HA DE COMPLETARSE SIN ERRORES PARA EVITAR EL RIESGO POTENCIAL DE TRANSLOCACIONES ABERRANTES QUE DAN LUGAR A LA GENERACION DE LEUCEMIAS, EN LINFOCITOS T, LA MAS COMUN DE TODAS SE CONOCE COMO LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA (T-ALL), 35% DE LAS T-ALLS SE DEBEN A TRANSLOCACIONES CROMOSOMALES EN LOS GENES DEL TCR EN TIMOCITOS, OCURRIENDO MAYORITARIAMENTE EN NIÑOS Y ADOLESCENTES, ESTAS TRANSLOCACIONES ABERRANTES FRECUENTEMENTE YUXTAPONEN UN ACE CON EL GEN DE UN FACTOR DE TRANSCRIPCION (TF) U OTRO GEN IMPORTANTE PARA LA PROLIFERACION O DIFERENCIACION CELULARES, ESTAS TRANSLOCACIONES ILEGITIMAS DAN LUGAR A LA EXPRESION INAPROPIADA DE LAS PROTEINAS CORRESPONDIENTES RESULTANDO EN LA GENERACION DE T-ALL, NUESTROS INTERESES ESTAN CENTRADOS EN LOS MECANISMOS MOLECULARES PARA EL CONTROL DE LA TRANSCRIPCION Y LA RECOMBINACION V(D)J EN EL LOCUS QUE CODIFICA POR LAS CADENAS TCRA Y TCRD (TCRA/TCRD) DURANTE EL DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS T, TCRA/TCRD ES UN LOCUS COMBINADO FORMADO POR DOS GENES, TCRA Y TCRD, CON DISTINTA REGULACION DURANTE LA DIFERENCIACION DE LOS TIMOCITOS, LA REGULACION DE LA TRANSCRIPCION Y LOS REORDENAMIENTOS EN ESTE LOCUS SE CONTROLAN POR LA ACTIVACION DE NUMEROSOS ACES, INCLUYENDO MULTIPLES PROMOTORES ASOCIADOS A LOS SEGMENTOS V, D Y J, Y DOS POTENCIADORES, EA AND ED, LOCALIZADOS EN LA REGION 3¿ DE LOS GENES TCRA Y TCRD, RESPECTIVAMENTE, NUESTROS DATOS RECIENTES INDICAN QUE LA ACTIVIDAD DE EA DURANTE EL DESARROLLO DE LOS TIMOCITOS DEPENDE DEL RECLUTAMIENTO DE TFS INDUCIBLES POR LA SEÑALIZACION MEDIADA POR EL PRE-TCR, MIENTRAS QUE LA FUNCION DE EA ESTA SUPRIMIDA EN LINFOCITOS T MADUROS, EL PROYECTO PROPUESTO PLANTEA EL ESTUDIO DE LA REGULACION TEMPORAL DE LOS PROMOTORES DEL LOCUS TCRA/TCRD POR EA DURANTE EL DESARROLLO DE LOS TIMOCITOS, EL POSIBLE PAPEL DE UNA ISOFORMA DEL TF TCF-1 EN PROTECCION DURANTE LA GENERACION DE UN DETERMINADO TIPO DE T-ALL ORIGINADA EN TIMOCITOS MUY TEMPRANOS (ETPS), ETP T-ALL, CON MUY MAL PRONOSTICO, Y EL ANALISIS DE LA FUNCIONALIDAD DE EA DURANTE LA HOMEOSTASIS DE LOS LINFOCITOS T MADUROS, ESTOS ESTUDIOS CONTRIBUIRAN A UN MEJOR ENTENDIMIENTO DE LOS CASOS EN LOS QUE UNA DESREGULACION DE LA FUNCION DE EA DURANTE EL DESARROLLO DE LOS TIMOCITOS ES CAPAZ DE PROVOCAR TRANSLOCIONES ABERRANTES, A LA POSIBLE IDENTIFICACION DE UNA ISOFORMA DE TCF-1 COMO SUPRESORA DE ETP-T-ALL, Y AL CONTROL DE LA EXPRESSION DE LA CADENA TCRA EN LINFOCITOS T MADUROS PARA MANTENER EL APROPIADO NUMERO DE RECEPTORES TCR EN LA MEMBRANA CELULAR NECESARIO PARA EL CORRECTO EQUILIBRIO ENTRE SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD EN EL RECONOCIMENTO DE LO PROPIO Y LO AJENO, TRANSCRIPCIÓN\ LEUCEMIA\ T-ALL\ PROMOTOR\ POTENCIADOR TRANSCRIPCIONAL\ EPIGENÉTICA\ CROMATINA\ RECOMBINACIÓN V(D)J\ LINFOCITOS T\ TIMOCITOS

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