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SAF2017-89020-R

Financiado

SEÑALIZACION DE NRG1 EN CIRCUITOS CORTICALES: INFORMACION SOBRE LAS BASES MOLECU...

SEÑALIZACION DE NRG1 EN CIRCUITOS CORTICALES: INFORMACION SOBRE LAS BASES MOLECULARES DE LA ESQUIZOFRENIA EL COMPONENTE HEREDITARIO DE LA ESQUIZOFRENIA (SZ), QUE AFECTA A ALREDEDOR DEL 1% DE LA POBLACION, SE ESTIMA EN CASI EL 80%, EL GEN DE LA NEUREGULINA 1 (NRG1), UNA PROTEINA DE ADHESION CELULAR INVOLUCRADA EN DIVERSOS ASPECTOS DEL... ver más

01/01/2017

Fundación de la Co...

Presupuesto desconocido

Líder del proyecto

Fundación de la Comunidad Valenciana Centro d... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 130K€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01

0% 100%

Participantes

Fundación de la Comunidad Va...

Lider

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Líder del proyecto

Fundación de la Comunidad Valenciana Centro d...

TRL 4-5 | 130K€

Descripción del proyecto EL COMPONENTE HEREDITARIO DE LA ESQUIZOFRENIA (SZ), QUE AFECTA A ALREDEDOR DEL 1% DE LA POBLACION, SE ESTIMA EN CASI EL 80%, EL GEN DE LA NEUREGULINA 1 (NRG1), UNA PROTEINA DE ADHESION CELULAR INVOLUCRADA EN DIVERSOS ASPECTOS DEL DESARROLLO NEURONAL, ES UN FACTOR DE RIESGO IMPORTANTE DE SZ, NUESTRO GRUPO DE INVESTIGACION ASI COMO OTROS HAN DEMOSTRADO QUE NRG1 CONTROLA LA EXTENSION NEURITICA Y REGULA LA HOMEOSTASIS INHIBITORIA-EXCITATORIA EN LOS CIRCUITOS CORTICALES DE LAS SIGUIENTES FORMAS: 1) LA SEÑALIZACION DIRECTA DE NRG1 VIA ERBB4 IMPULSA LA RETROALIMENTACION INHIBITORIA DE INTERNEURONAS CORTICALES (FAZZARI ET AL,, NATURE, 2010); 2) LA SEÑALIZACION INTRACELULAR DE NRG1 ESTIMULA LA TRANSMISION EXCITATORIA Y LA PLASTICIDAD SINAPTICA, ES IMPORTANTE DESTACAR QUE A SU VEZ ENCONTRAMOS QUE LAS CONEXIONES EXCITATORIAS DEPENDEN DE LA TRANSLOCACION DEL DOMINIO INTRACELULAR NRG1 AL NUCLEO, DONDE REGULA LA EXPRESION GENICA (FAZZARI ET AL,, ELIFE, 2014), EN PARTICULAR, MULTIPLES PRUEBAS CONVERGENTES EN HUMANOS Y MODELOS ANIMALES INDICAN LA PARTICIPACION DE LA SEÑALIZACION INTRACELULAR DE NRG1 EN SZ, NUESTRO OBJETIVO ES DETERMINAR LOS MECANISMOS MOLECULARES DEPENDIENTES DE NRG1, CENTRANDONOS ESPECIFICAMENTE EN EL PAPEL DE LA SEÑALIZACION INTRACELULAR DE NRG1 EN LAS NEURONAS PIRAMIDALES, EN EL ULTIMO AÑO HEMOS REALIZADO EXPERIMENTOS PARA COMENZAR A ABORDAR ESTA CUESTION: HEMOS MODULADO SELECTIVAMENTE LA SEÑALIZACION DIRECTA DE NRG1 Y LA SEÑALIZACION INTRACELULAR MEDIANTE LA EXPRESION EN NEURONAS CORTICALES DE LA PROTEINA NRG1 COMPLETA O UNICAMENTE DE SU DOMINIO INTRACELULAR, A TRAVES DE TECNICAS DE SECUENCIACION DEL ARN, HEMOS IDENTIFICADO UNA SERIE DE GENES REGULADOS POR NRG1, ADEMAS DE CONFIRMAR QUE NRG1 PROMUEVE LA CONECTIVIDAD NEURONAL, ALGUNOS DE LOS GENES QUE ENCONTRAMOS REGULADOS POR NRG1 TIENEN EL POTENCIAL DE SER PARTE DE LA MAQUINARIA RESPONSABLE DE LA APARICION DE SIGNOS DE SZ, YA QUE ESTAN VINCULADOS A LA REGULACION DE VIAS QUE CONTROLAN EL DESARROLLO NEURITICO Y LA FUNCION SINAPTICA, POR LO TANTO, EL OBJETIVO PRINCIPAL DEL PROYECTO QUE PRESENTAMOS ES INVESTIGAR EN QUE MEDIDA LOS GENES IDENTIFICADOS COMO DIANAS DE NRG1 DESEMPEÑAN UN PAPEL EN LA APARICION DE SIGNOS DE SZ, ESTE OBJETIVO PRINCIPAL SE SUBDIVIDE A SU VEZ EN TRES, QUE SE LLEVARAN A CABO SECUENCIALMENTE:OBJETIVO 1, VALIDAR LA IMPLICACION DE NRG1 EN LA REGULACION DE LOS GENES IDENTIFICADOS EN LA SECUENCIACION DE ARN, PARA ELLO REALIZAREMOS QPCR, WB E INMUNOFLUORESCENCIA EN CULTIVO DE NEURONAS Y EN UN MODELO MURINO KNOCKOUT DE NRG1,OBJETIVO 2, ESTABLECER LA IMPORTANCIA FUNCIONAL DE LOS GENES REGULADOS POR NRG1 EN EL ESTABLECIMIENTO Y MANTENIMIENTO DEL CIRCUITO CORTICAL, REALIZAREMOS EXPERIMENTOS DE GANANCIA Y PERDIDA DE FUNCION, IN VITRO E IN VIVO,OBJETIVO 3, ABORDAR EL POTENCIAL DE LOS GENES IDENTIFICADOS COMO DIANAS TERAPEUTICAS EN SZ, A TRAVES DE LA MODULACION DE LA ACTIVIDAD DE LOS MEJORES GENES CANDIDATOS DEL OBJETIVO 2 EN RATONES CON DEFICIENCIA DE NRG1, CON EL FIN DE ALIVIAR LOS DEFICITS DE COMPORTAMIENTO VINCULADOS A LA SZ IN VIVO,EN CONCLUSION, ESTA PROPUESTA ABORDA UNA IMPORTANTE CUESTION SIN RESOLVER: COMO EL GEN DE RIESGO PARA SZ NRG1 CONTROLA LA CONECTIVIDAD DE LAS NEURONAS PIRAMIDALES, DADO EL PAPEL DE NRG1 EN LA FORMACION DE CIRCUITOS, LA PLASTICIDAD SINAPTICA Y LA COGNICION, CREEMOS QUE ESTE CONOCIMIENTO ADQUIRIDO CONTRIBUIRA A COMPRENDER LAS BASES MOLECULARES DE SZ Y, POTENCIALMENTE, PERMITIRA IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS, NRG1\ESQUIZOFRENIA\SINAPSIS\CIRCUITOS CORTICALES\COGNICIÓN

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