Descripción del proyecto
NO AJUSTAR ADECUADAMENTE EL METABOLISMO CEREBRAL AL ESTRES NEURONAL PODRIA EXPLICAR LA DEFICIENCIA ENERGETICA ASOCIADA A CIERTAS ENFERMEDADES NEUROLOGICAS, SIN EMBARGO, LAS APROXIMACIONES FARMACOLOGICAS DESTINADAS A MEJORAR LA BIOENERGETICA CEREBRAL REALIZADAS HASTA AHORA NO HAN SIDO EXITOSAS, LAS NEURONAS SON CELULAS INTRINSECAMENTE POCO GLUCOLITICAS DEBIDO A LA DEGRADACION DE LA ENZIMA PFKFB3 (6-FOSFOFRUCTO-2-CINASA / FRUCTOSA-2,6-BISFOSFATASA-3), DE MODO QUE LA GLUCOSA SE OXIDA PREFERENTEMENTE A TRAVES DE LA VIA DE LAS PENTOSA-FOSFATO (PPP) PARA MANTENER EL ESTADO REDOX CELULAR, SIN EMBARGO, EN RESPUESTA A UN DAÑO CEREBRAL, PFKFB3 SE ESTABILIZA PRODUCIENDO UN CAMBIO METABOLICO CONSISTENTE EN UN INCREMENTO DE LA GLUCOLISIS Y JUNA DISMINUCION DEL PPP, LO QUE CONDUCE A UNA DISFUNCION MITOCONDRIAL MEDIADA POR ESTRES OXIDATIVO Y MUERTE APOPTOTICA, NUESTRO OBJETIVO PRINCIPAL ES PONER EN PRACTICA EXPERIMENTALMENTE LA HIPOTESIS DE QUE EL METABOLISMO CEREBRAL PUEDE SER REPROGRAMADO PARA BENEFICIAR A LAS NEURONAS DE LA EFICIENCIA ENERGETICA DE LA GLUCOLISIS, EVITANDO AL MISMO TIEMPO LOS EFECTOS DELETEREOS DEL ESTRES OXIDATIVO, LA PRUEBA DE CONCEPTO SE CONFIRMARA EN UN RATON MODIFICADO GENETICAMENTE QUE CO-EXPRESE UNA FORMA NO DEGRADABLE DEL DOMINIO QUINASA DE LA PFKFB3 Y UNA FORMA MITOCONDRIAL DE LA GLUTAMATO-CISTEINA LIGASA, SUBUNIDAD CATALITICA (MITOGCLCAT) EN LAS NEURONAS DEL CEREBRO ADULTO, LA REPROGRAMACION NEURONAL SE VALIDARA POR INMUNOHISTOQUIMICA Y ANALISIS DE FLUJO METABOLOMICO, Y LA EFICACIA PROTECTORA SERA EVALUADA EN MODELOS DE ENFERMEDAD, PARA INTENTAR TRADUCIR ESTA ESTRATEGIA A UNA TERAPEUTICA FACTIBLE, SE ADMINISTRARA, EN RATONES, INMUNOLIPOSOMAS ESPECIFICOS DE NEURONA CARGADOS CON FRUCTOSA-2,6-BISFOSFATO Y γ-GLUTAMILCISTEINA MARCADA MITOCONDRIALMENTE ES DECIR, LOS PRODUCTOS DE PFKFB3 Y MITOGCLCAT, RESPECTIVAMENTE-, EN LOS QUE LA HUELLA METABOLICA, LA FARMACODINAMICA, SEGURIDAD Y EFICACIA SE EVALUARA, ESPERAMOS COMPRENDER SI EL METABOLISMO NEURONAL ES AJUSTABLE PARA CONTRARRESTAR PROBLEMAS NEUROLOGICOS EN MAMIFEROS VIVOS, VALIDANDO ASI UNA ESTRATEGIA TERAPEUTICA PARA UN ENSAYO CLINICO INMEDIATO, NEUROQUÍMICA\NEUROFARMACOLOGÍA\ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS (ALZHEIMER\HUTTINGTON\PARKINSON)\NEUROCIENCIA\GLICOLISIS\REGULACIÓN REDOX\PFKB3.