Descripción del proyecto
LA SEÑAL DE CA2+ INTRACELULAR REGULA NUMEROSOS PROCESOS CELULARES INCLUYENDO LA PROLIFERACION, MIGRACION Y MUERTE CELULARES. RECIENTEMENTE SE HA PROPUESTO QUE LA REMODELACION DE LA HOMEOSTASIS DEL CA2+ INTRACELULAR INCLUYENDO CAMBIOS EN LA EXPRESION DE NUEVOS CANALES DE CA2+ PODRIAN CONTRIBUIR AL EXCESIVO CRECIMIENTO CELULAR, LA CAPACIDAD DE MIGRACION Y SUPERVIVENCIA CARACTERISTICAS DE LAS CELULAS TUMORALES. MAS ESPECIFICAMENTE, LA ENTRADA CAPACITATIVA DE CA2+ (ECC), UN MECANISMO UNIVERSAL DE ACTIVACION CELULAR REGULADO POR LA LIBERACION DE CA2+ DE DEPOSITOS INTRACELULARES Y LA CAPTACION DE CA2+ MITOCONDRIAL, ASI COMO LAS PROTEINAS QUE LA REGULAN, ORAI1 Y STIM1, PODRIAN JUGAR UN PAPEL IMPORTANTE EN EL CRECIMIENTO TUMORAL Y LA METASTASIS EN ALGUNOS TIPOS DE CANCER (PREVARSKAYA ET AL., 2011). POR OTRA PARTE, NUMEROSOS ESTUDIOS SUGIEREN QUE CIERTOS ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES) PODRIAN PROTEGER FRENTE AL CANCER COLORRECTAL Y OTROS TIPOS DE CANCER (ARBER Y LEVIN, 2008). ESTE EXTREMO HA SIDO CONFIRMADO RECIENTEMENTE EN UN ENSAYO CLINICO DE QUIMIOPREVENCION EN CANCER COLORRECTAL HEREDITARIO (BURN ET AL.,2011). ESTOS DATOS HAN PROMOVIDO UN ENORME INTERES EN COMPRENDER EL MECANISMO ANTITUMORAL DE LOS AINES. AUNQUE ESTE ES TODAVIA DESCONOCIDO, SE SABE QUE ES EN GRAN MEDIDA INDEPENDIENTE DE LOS EFECTOS ANTI-INFLAMATORIOS. NUESTRO GRUPO HA PROPUESTO QUE LA ECC ES ESENCIAL EN LA PROLIFERACION DE CELULAS DE CANCER COLORRECTAL Y QUE LOS AINES PODRIAN INHIBIR EL CRECIMIENTO TUMORAL ACTUANDO SOBRE LA ECC (NUÑEZ ET AL., 2006; VALERO ET AL., 2008). LOS AINES PODRIAN INHIBIR LA ECC DE UN MODO INDIRECTO AL PREVENIR LA CAPTACION MITOCONDRIAL DE CA2+ Y FAVORECER ASI LA INACTIVACION E INHIBICION FUNCIONAL DE LA ECC (MUÑOZ ET AL., 2011). EL CLONAJE RECIENTE DEL UNIPORTADOR DE CA2+ MITOCONDRIAL (MCU, PEROCCHI ET AL., 2010) PODRIA PERMITIR CONFIRMAR NO SOLO EL CONTROL DE LA ECC POR LA MITOCONDRIA SINO TAMBIEN EL PAPEL DE ESTE CONTROL EN EL MECANISMO ANTITUMORAL DE LOS AINES. POR OTRA PARTE, NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES MAS RECIENTES SUGIEREN LA SOBREEXPRESION DE LOS COMPONENTES DE LA ECC EN EL CANCER COLORRECTAL. PLANTEAMOS LA HIPOTESIS DE QUE LA REMODELACION DE LA ECC Y LAS PROTEINAS IMPLICADAS CONTRIBUYEN AL CRECIMIENTO TUMORAL EN EL CANCER COLORRECTAL Y QUE LOS AINES PODRIAN PROTEGER FRENTE AL CANCER COLORRECTAL ACTUANDO SOBRE EL CONTROL MITOCONDRIAL DE LA ECC. PARA INVESTIGAR ESTA HIPOTESIS NOS PROPONEMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS: 1)DETERMINAR LA REMODELACION DE LA SEÑAL DE CA2+ EN CELULAS TUMORALES DE CARCINOMA DE COLON HUMANO RESPECTO A LOS COLONOCITOS NORMALES HUMANOS. SE INVESTIGARAN LAS POSIBLES DIFERENCIAS EN LA ECC Y LA CAPTACION DE CA2+ MITOCONDRIAL ASI COMO LAS BASES MOLECULARES DE LOS CAMBIOS. 2) DETERMINAR LA REMODELACION DE LA SEÑAL DE CALCIO ENTRE CELULAS DIPLOIDES Y POLIPLOIDES, CONSIDERADAS CELULAS PRECURSORAS DE LAS TUMORALES. 3) ESTUDIAR ESTOS CAMBIOS EN TUMORES REALES PROCEDENTES DE PACIENTES CON CANCER COLORRECTAL. 4) DETERMINAR LOS EFECTOS DE LOS AINES Y OTROS ANTAGONISTAS DE LA ECC SOBRE LAS CELULAS TUMORALES Y SU MECANISMO DE ACCION. LOS DATOS OBTENIDOS PODRIAN PONER DE MANIFIESTO EL VALOR TERAPEUTICO Y DIAGNOSTICO DE ALGUNOS CANALES DE CA2+ Y SER UTILIZADOS PARA EL DISEÑO DE UN PROTOCOLO DE ENSAYO CLINICO DE QUIMIOPREVENCION DEL CANCER EN PACIENTES DE ALTO RIESGO.