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SAF2017-82597-R

Financiado
REGULACION DE LA POLIPLOIDIA HEPATICA, LA REPROGRAMACION Y EL CARCINOMA HEPATOCE...
REGULACION DE LA POLIPLOIDIA HEPATICA, LA REPROGRAMACION Y EL CARCINOMA HEPATOCELULAR POR LA RUTA DEL RECEPTOR DE DIOXINA EL CRECIMIENTO TUMORAL, LA RECIDIVA Y LA DISEMINACION METASTATICA ESTAN ASOCIADOS A FENOTIPOS CELULARES INDIFERENCIADOS, HACIENDO NECESARIA LA IDENTIFICACION Y CARACTERIZACION DE LOS REGULADORES MOLECULARES QUE INDUCEN Y MANTIENEN... EL CRECIMIENTO TUMORAL, LA RECIDIVA Y LA DISEMINACION METASTATICA ESTAN ASOCIADOS A FENOTIPOS CELULARES INDIFERENCIADOS, HACIENDO NECESARIA LA IDENTIFICACION Y CARACTERIZACION DE LOS REGULADORES MOLECULARES QUE INDUCEN Y MANTIENEN ESTADOS DIFERENCIADOS, LA MADURACION DEL HIGADO REQUIERE UN PROCESO DE DIFERENCIACION A UN ESTADO NO PROLIFERATIVO Y POLIPLOIDE QUE SE HA ASOCIADO RECIENTEMENTE AL DESARROLLO DE HEPATOCARCINOMA, ESTUDIOS DE NUESTRO Y DE OTROS LABORATORIOS INDICAN QUE EL RECEPTOR DE DIOXINA (AHR) ES UN REGULADOR DE LA DIFERENCIACION CELULAR, TANTO EN CONDICIONES HOMEOSTATICAS COMO EN DIFERENTES TIPOS TUMORALES INCLUYENDO HEPATOCARCINOMA, MELANOMA Y CARCINOMA EMBRIOIDE, LA CARACTERIZACION DE MODELOS MURINOS TRANSGENICOS EN LOS QUE SE HA SOBREEXPRESADO O ELIMINADO SU EXPRESION, INDICAN QUE AHR INHIBE PROLIFERACION Y METASTASIS DE CELULAS TUMORALES, ADICIONALMENTE, AHR PROMUEVE DIFERENCIACION CELULAR DURANTE EL DESARROLLO HEPATICO, CARDIACO, PULMONAR Y DEL SISTEMA INMUNE, NUESTRO LABORATORIO HA CONTRIBUIDO A LA IDENTIFICACION DE GENES DIANA DE AHR CONSIDERADOS RELEVANTES EN PLURIPOTENCIA Y REPROGRAMACION CELULAR Y CUYA DESREGULACION ALTERA LA REGENERACION HEPATICA Y EL DESARROLLO DE CANCER HEPATICO EN RATONES NULOS (AHR-/-) PARA ESTE RECEPTOR, MAS AUN, AHR CONTRIBUYE AL ESTABLECIMIENTO DEL FENOTIPO POLIPLOIDE NECESARIO PARA UNA CORRECTA MADURACION HEPATICA, Y LLEVA A CABO DICHA FUNCION MODULANDO RUTAS QUE REGULAN PROLIFERACION, DIFERENCIACION Y METABOLISMO, ESTA PROPUESTA PARTE DE LAS SIGUIENTES OBSERVACIONES PREVIAS: (I) AHR REPRIME LA EXPRESION DE GENES QUE INDUCEN UN FENOTIPO INDIFERENCIADO Y PLURIPOTENTE EN MODELOS CELULARES DE HEPATOCARCINOMA, MELANOMA Y TERATOMA; (II) LA REGENERACION DE LESIONES HEPATICAS Y PULMONARES SE VE POTENCIADA Y ES MAS EFICIENTE EN RATONES AHR-/-, Y DICHA RESPUESTA IMPLICA LA EXPANSION DE SUBPOBLACIONES BASALES DE CELULAS INDIFERENCIADAS; (III) AHR INHIBE EL DESARROLLO Y LA PROGRESION DE HEPATOCARCINOMA EN UN MODELO EXPERIMENTAL MURINO; (IV) LA ACTIVACION DE LOS GENES DE REPROGRAMACION CELULAR KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) EN FONDO GENETICO AHR-/- INCREMENTA LA SENSIBILIDAD AL DESARROLLO DE TERATOMAS INDIFERENCIADOS; (V) AHR MODULA DIFERENCIACION HEPATICA Y POLIPLOIDIA REGULANDO LAS VIAS INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA; (VI) LA EXPRESION DE AHR SE VE ALTERADA EN HEPATOCARCINOMA HUMANO CON RESPECTO AL TEJIDO TUMORAL ADYACENTE DEL MISMO PACIENTE, EN ESTE PROYECTO NOS PLANTEAMOS LOS OBJETIVOS SIGUIENTES: (1) DETERMINAR MOLECULARMENTE COMO SE LLEVA A CABO LA INTERACCION DE AHR CON LAS RUTAS ANTES MENCIONADAS QUE REGULAN EL BALANCE ENTRE PROLIFERACION, DIFERENCIACION Y POLIPLOIDIA EN HEPATOCITOS PRIMARIOS Y EN TUMORES HEPATICOS GENERADOS EN MODELOS ANIMALES, Y VALIDAR LOS RESULTADOS ESPERABLES EN HEPATOCARCINOMA HUMANO; (2) INVESTIGAR LA CONTRIBUCION DE AHR A LA REPROGRAMACION EN CULTIVO E IN VIVO DE HEPATOCITOS REPROGRAMABLES PROCEDENTES DE RATONES KSOM Y DETERMINAR LA CAPACIDAD DE CELULAS MADRE Y DE HEPATOCITOS PRIMARIOS AHR+/+ Y AHR-/- PARA POTENCIAR LA REGENERACION HEPATICA TRAS HEPATECTOMIA PARCIAL Y (3) GENERAR Y CARACTERIZAR MOLECULARMENTE SOBRE LA BASE DE LAS RUTAS ANTERIORMENTE MENCIONADAS MODELOS DE HEPATOCARCINOMA MURINO INDUCIBLES POR ACTIVACION DEL ONCOGEN KRASG12D+/CRE EN FONDO AHR+/+ Y AHR-/- Y MODELOS PDX (PATIENT DERIVED XENOGRAFT) A PARTIR DE BIOPSIAS DE HEPATOCARCINOMA HUMANO, ESTOS MODELOS SERAN TRATADOS CON LIGANDOS DE AHR EN PRESENCIA/AUSENCIA DE SORAFENIB, HEPATOCARCINOMA\DIFERENCIACIÓN\PLURIPOTENCIA\REPROGRAMACIÓN\RECEPTOR DE DIOXINA\PI3K/ERK/B-CATENINA ver más
01/01/2017
UNEX
278K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 278K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 803