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SAF2014-51813-R

Financiado
EL RECEPTOR DE DIOXINA EN PLURIPOTENCIA Y REPROGRAMACION CELULAR: NUEVOS MECANIS...
EL RECEPTOR DE DIOXINA EN PLURIPOTENCIA Y REPROGRAMACION CELULAR: NUEVOS MECANISMOS QUE REGULAN LA DIFERENCIACION TUMORAL A PESAR DE LA IMPORTANCIA DE LA DIFERENCIACION CELULAR EN DESARROLLO Y HOMEOSTASIS, AUN EXISTEN IMPORTANTES INTERROGANTES ACERCA DE COMO SE LLEVA A CABO SU REGULACION EN CONDICIONES FISIOLOGICAS Y EN PATOLOGIAS DE GRAN RELEVANCIA... A PESAR DE LA IMPORTANCIA DE LA DIFERENCIACION CELULAR EN DESARROLLO Y HOMEOSTASIS, AUN EXISTEN IMPORTANTES INTERROGANTES ACERCA DE COMO SE LLEVA A CABO SU REGULACION EN CONDICIONES FISIOLOGICAS Y EN PATOLOGIAS DE GRAN RELEVANCIA SOCIAL TALES COMO EL CANCER, LA DIFERENCIACION CELULAR ES REVERSIBLE, LO QUE PERMITE LA REPROGRAMACION DE CELULAS ADULTAS HACIA ESTADOS INDIFERENCIADOS CARACTERISTICOS DE CELULAS PLURIPOTENTES, DESDE EL PUNTO DE VISTA ONCOLOGICO, ES IMPORTANTE DEFINIR LOS MECANISMOS QUE CONTROLAN LA DIFERENCIACION CELULAR YA QUE SU DESREGULACION FAVORECE LA PROGRESION DE TUMORES MAS INDIFERENCIADOS Y AGRESIVOS Y DE PEOR PRONOSTICO, EL RECEPTOR DE DIOXINA AHR ES UN FACTOR DE TRANSCRIPCION RELACIONADO CON EL METABOLISMO DE XENOBIOTICOS QUE TIENE ADEMAS RELEVANTES IMPLICACIONES HOMEOSTATICAS, NUESTRO LABORATORIO HA CONTRIBUIDO AL ESTABLECIMIENTO DE FUNCIONES FISIOLOGICAS PARA AHR Y A LA CARACTERIZACION DE SU PAPEL EN MIGRACION, METASTASIS Y ANGIOGENESIS TUMORAL, ESTOS, Y OTROS ESTUDIOS, CONCLUYEN QUE AHR PARTICIPA EN EL CONTROL DE LA PROLIFERACION CELULAR Y EN LA FISIOLOGIA DE LOS SISTEMAS HEPATICO, CARDIOVASCULAR, INMUNE Y EPITELIAL, SI BIEN AHR MODULA LA DIFERENCIACION DE LINFOCITOS T Y LA ADQUISICION DE UN FENOTIPO MESENQUIMAL DURANTE LA TRANSICION EPITELIO-MESENQUIMA, SU PAPEL EN DIFERENCIACION TUMORAL ES POCO CONOCIDO, EN UN INTENTO DE DEFINIR LOS MECANISMOS POR LOS QUE AHR PARTICIPA EN DIFERENCIACION, HEMOS CARACTERIZADO NUEVOS ELEMENTOS RETROTRANSPONIBLES FUNCIONALES EN LOS GENOMAS MURINO (B1 SINE) Y HUMANO (ALU) REGULADOS POR ESTE RECEPTOR, SORPRENDENTEMENTE, DICHOS ELEMENTOS ESTAN LOCALIZADOS EN EL PROMOTOR DE GENES CONSIDERADOS ESENCIALES EN PLURIPOTENCIA Y REPROGRAMACION TALES COMO NANOG, OCT4, KLF4 Y SOX2, LO QUE APOYA LA PARTICIPACION DE AHR EN DIFERENCIACION VIA SU UNION A ELEMENTOS REPETITIVOS, ESTE PROYECTO SE BASA EN LAS SIGUIENTES PREMISAS: (I) AHR ACTIVA RETROTRANSPOSONES ALU CUYA EXPRESION REPRIME GENES DE PLURIPOTENCIA E INDUCE LA DIFERENCIACION DE CELULAS DE CARCINOMA EMBRIOIDE HUMANO; (II) OCT4 Y NANOG SON REPRIMIDOS POR ESTE MECANISMO EN CELULAS DIFERENCIADAS AL TENER ELEMENTOS ALU EN SUS PROMOTORES A LOS QUE SE UNE AHR; (III) EL ALU DE NANOG, PER SE, INDUCE DIFERENCIACION EN CELULAS QUE EXPRESAN AHR; (IV) EL KNOCK-DOWN ESTABLE DE AHR INDUCE DESDIFERENCIACION BASAL Y BLOQUEA LA REPRESION DE OCT4 Y NANOG; (V) EL KNOCK-OUT DEL AHR MURINO INCREMENTA NOTABLEMENTE LA POBLACION BASAL DE CELULAS PLURIPOTENTES EN HIGADO; (VI) EN PACIENTES DE GLIOBLASTOMAS Y MELANOMAS, LA EXPRESION DE AHR DISMINUYE CON LA PROGRESION TUMORAL, CON ESTE PROYECTO NOS PLANTEAMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS: (1) ANALIZAR SI AHR ES NECESARIO PARA REGULAR LA ACTIVACION DE CELULAS STEM EN MODELOS DE REGENERACION TISULAR IN VIVO Y PARA EL DESARROLLO DE TERATOMAS INDIFERENCIADOS; (2) INVESTIGAR SI AHR ES NECESARIO PARA LA REPROGRAMACION CELULAR, EN QUE MOMENTO DEL PROCESO, Y SI SU CARENCIA POTENCIA EL EFECTO DE LOS GENES KLF4-SOX2-OCT4-MYC IN VITRO E IN VIVO; (3) CARACTERIZAR NUEVOS INTERMEDIARIOS (RUTA HIPPO) Y MECANISMOS (ESTRUCTURA DE CROMATINA) QUE REGULAN DIFERENCIACION Y PLURIPOTENCIA POR RETROTRANSPOSONES ALU Y (4) VALIDAR ESTE MECANISMO EN LA PROGRESION DE HEPATOCARCINOMAS PRIMARIOS Y EN TERATOMAS INDIFERENCIADOS DE PACIENTES, ESPERAMOS DEMOSTRAR QUE AHR REPRIME PLURIPOTENCIA Y REPROGRAMACION Y QUE SU INHIBICION EN TUMORES ESTA ASOCIADA A MAYOR MALIGNIDAD Y PEOR PRONOSTICO, DIFERENCIACIÓN\PLURIPOTENCIA\REPROGRAMACIÓN\RECEPTOR DE DIOXINA\RETROTRANSPOSONES\PROGRESIÓN TUMORAL. ver más
01/01/2014
UNEX
315K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2014-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 315K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 803