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PID2020-114846RB-I00

Financiado

MECANISMOS QUE REGULAN LA INTERACCION SENESCENCIA-REPROGRAMACION EN CARCINOMA HE...

MECANISMOS QUE REGULAN LA INTERACCION SENESCENCIA-REPROGRAMACION EN CARCINOMA HEPATOCELULAR: IMPLICACION EN REGENERACION HEPATICA EL DESCUBRIMIENTO SEMINAL DE LA REPROGRAMACION CELULAR HA AMPLIADO NOTABLEMENTE NUESTRO CONOCIMIENTO SOBRE LA DIFERENCIACION CELULAR Y SOBRE SU RELACION CON PLURIPOTENCIA Y STEMNNES. LA REPROGRAMACION ESTA TAMBIEN ESTRECHAMENTE LI... ver más

01/01/2020

UNEX

299K€

Presupuesto del proyecto: 299K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 803

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01

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Participantes

UNEX

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA

Total investigadores 803

Presupuesto del proyecto 299K€

Descripción del proyecto EL DESCUBRIMIENTO SEMINAL DE LA REPROGRAMACION CELULAR HA AMPLIADO NOTABLEMENTE NUESTRO CONOCIMIENTO SOBRE LA DIFERENCIACION CELULAR Y SOBRE SU RELACION CON PLURIPOTENCIA Y STEMNNES. LA REPROGRAMACION ESTA TAMBIEN ESTRECHAMENTE LIGADA A UN PROCESO CELULAR, APARENTEMENTE ANTAGONICO, COMO ES LA SENESCENCIA. POR TANTO, REPROGRAMACION Y SENESCENCIA PARECEN COEXISTIR EN CONDICIONES FISIOLOGICAS Y PATOLOGICAS (PROGRESION Y DISEMINACION TUMORAL) EN DIFERENTES TEJIDOS Y ORGANOS A TRAVES DE MECANISMOS AUTONOMOS CELULARES Y DE OTROS DEPENDIENTES DEL MICROENTORNO. MAS AUN, ESTUDIOS RECIENTES HAN REVELADO QUE EL EJE REPROGRAMACION-SENESCENCIA IMPACTA LAS RESPUESTAS REGENERATIVAS Y DE REPARACION TISULAR QUE TIENEN LUGAR FRENTE A DAÑO EN CIERTOS ORGANOS. ESTUDIOS DEL NUESTRO Y DE OTROS GRUPOS HAN MOSTRADO QUE EL RECEPTOR DE ARIL HIDROCARBUROS (AHR) ES NECESARIO PARA LA REPROGRAMACION DE FIBROBLASTOS EMBRIONARIOS MURINOS IN VITRO Y DE RATONES TRANSGENICOS INDUCIBLES QUE EXPRESAN LOS GENES OKSM (OCT4-KLF4-SOX2-MYC) IN VIVO. ADICIONALMENTE, LOS RATONES QUE CARECEN DE LA EXPRESION DE AHR (AHR-/-) NO SOLO TIENEN UNA INCIDENCIA MAS ELEVADA DE HEPATOCARCINOMAS Y DE MELANOMAS QUE LOS RATONES QUE EXPRESAN UN RECEPTOR FUNCIONAL (AHR+/+), SINO QUE TAMBIEN DESARROLLAN UNA RESPUESTA REGENERATIVA MAS COMPLETA Y EFICIENTE EN HIGADO Y PULMON TRAS SER SOMETIDOS A DAÑO AGUDO. TUMORIGENESIS Y REGENERACION TIENEN LUGAR EN RATONES AHR-/- ASOCIADOS A LA EXPANSION DE CELULAS MADRE QUE EXPRESAN LOS MARCADORES DE PLURIPOTENCIA OCT4 Y NANOG. LA DEFICIENCIA EN AHR TAMBIEN AFECTA A LA MADURACION FISIOLOGICA DEL HIGADO, MANTENIENDO UN FENOTIPO INDIFERENCIADO, NO POLIPLOIDE, QUE PUEDE PROMOVER LA GENERACION DE HEPATOCARCINOMAS ESPONTANEOS EN RATONES ENVEJECIDOS. ESTA PROPUESTA SE BASA EN LAS SIGUIENTES OBSERVACIONES: (I) AHR ESTA IMPLICADO EN LA REPROGRAMACION IN VITRO E IN VIVO; IN VIVO LOS TUMORES AHR-/- REPROGRAMADOS TIENEN NIVELES MAS ELEVADOS DE SENESCENCIA; (II) LA REGENERACION EN HIGADO Y PULMON TRAS DAÑO AGUDO ES MAS EFICIENTE Y COMPLETA EN AUSENCIA DE AHR; DICHA RESPUESTA IMPLICA LA EXPANSION DE SUBPOBLACIONES DE CELULAS STEM INDIFERENCIADAS; (III) AHR INHIBE LA PROGRESION DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR EN RATONES ENVEJECIDOS; (IV) AHR CONTROLA LA DIFERENCIACION HEPATICA Y LA POLIPLOIDIZACION QUE TIENEN LUGAR FISIOLOGICAMENTE MODULANDO LA RUTA DE SEÑALIZACION INS-R/PI3K/AKT/MTOR; (V) LA EXPRESION DE AHR SE ENCUENTRA ALTERADA EN HEPATOCARCINOMAS HUMANOS CON RESPECTO AL TEJIDO NO TUMORAL CIRCUNDANTE DE LOS MISMOS PACIENTES. EN ESTE ESTUDIO, PLANTEAMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS ESPECIFICOS: (1) CARACTERIZAR, A NIVEL MOLECULAR Y FUNCIONAL, IN VITRO E IN VIVO LA EFICIENCIA DE REPROGRAMACION CELULAR EN FUNCION DEL NIVEL DE EXPRESION DE AHR; (2) INVESTIGAR LA INTERACCION FUNCIONAL ENTRE REPROGRAMACION Y SENESCENCIA CELULAR EN RATONES AHR-/- JOVENES Y ADULTOS, ASI COMO EN TUMORES HEPATICOS MURINOS Y HUMANOS CON DIFERENTES NIVELES DE EXPRESION DE RECEPTOR; Y (3) DETERMINAR EL IMPACTO DEL EJE REPROGRAMACION-SENESCENCIA EN REGENERACION Y REPARACION HEPATICA EN RATONES AHR-/- TRAS DAÑO AGUDO O HEPATECTOMIA PARCIAL; CORRELACIONAR ESTOS RESULTADOS CON EL ANALISIS DE MARCADORES DE REPROGRAMACION Y DE SENESCENCIA EN BIOPSIAS DE HIGADO REGENERADO PROCEDENTES DE PACIENTES SOMETIDOS A HEPATECTOMIA. GLOBALMENTE, NOS PROPONEMOS DEMOSTRAR QUE EL RECEPTOR AHR ES RELEVANTE EN EL CONTROL DEL BALANCE ENTRE REPROGRAMACION Y SENESCENCIA QUE SE ENCUENTRA IMPLICADO EN LA REGENERACION HEPATICA. EPATOCARCINOMA\MODELOS ANIMALES\RECEPTOR DE ARIL HIDROCARBUROS\RECEPTORES NUCLEARES\REGENERACION\SENESCENCIA\REPROGRAMACION CELULAR

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