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RTI2018-095030-B-I00

Financiado

REGULACION DE LA GENERACION DE TETRAPLOIDIA SOMATICA NEURONAL EN LA ENFERMEDAD D...

REGULACION DE LA GENERACION DE TETRAPLOIDIA SOMATICA NEURONAL EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER LA REACTIVACION DEL CICLO CELULAR EN NEURONAS ADULTAS SEGUIDA POR LA REPLICACION COMPLETA DEL ADN (ES DECIR, LA TETRAPLOIDIZACION NEURONAL -TN-) ES UN EVENTO MUY TEMPRANO EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) QUE PROBABLEMENTE PARTIC... ver más

01/01/2018

CSIC

242K€

Presupuesto del proyecto: 242K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01

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CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 242K€

Descripción del proyecto LA REACTIVACION DEL CICLO CELULAR EN NEURONAS ADULTAS SEGUIDA POR LA REPLICACION COMPLETA DEL ADN (ES DECIR, LA TETRAPLOIDIZACION NEURONAL -TN-) ES UN EVENTO MUY TEMPRANO EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) QUE PROBABLEMENTE PARTICIPA EN LA ETIOLOGIA DE ESTA TERRIBLE ENFERMEDAD, PARA IMPLEMENTAR NUEVAS TERAPIAS CONTRA LA EA BASADAS EN EL BLOQUEO DE TN E IDENTIFICAR POSIBLES FACTORES DE RIESGO PARA ESTA ENFERMEDAD, ES FUNDAMENTAL DEFINIR EL MECANISMO QUE DESENCADENA LA TETRAPLOIDIZACION, EN NUESTRO LABORATORIO HEMOS DEMOSTRADO QUE EL FACTOR DE TRANSCRIPCION E2F4 ES CRUCIAL PARA LA TN YA QUE SU FOSFORILACION POR P38MAPK EN DOS RESIDUOS THR CONSERVADOS ES ESENCIAL PARA LA REACTIVACION DEL CICLO CELULAR EN NEURONAS EN PROCESO DE DIFFERENCIACION, E2F4 SE EXPRESA EN LAS NEURONAS ADULTAS, Y SE FOSFORILA EN RESIDUOS THR EN LA MAYORIA DE LAS NEURONAS CORTICALES DE LOS RATONES APP/PS1 Y 5XFAD, DOS CONOCIDOS MODELOS DE AD EN RATON, ADEMAS, UNA FORMA DOMINANTE NEGATIVA DE E2F4 QUE CARECE DE LOS RESIDUOS THR CONSERVADOS PREVIENE LA TN EN RATONES 5XFAD, DEMOSTRANDOSE ASI LA PARTICIPACION DE LA FOSFORILACION DE E2F4 EN LA TN ASOCIADA CON AD, SIN EMBARGO, LA TN SOLO SE OBSERVA EN UNA PEQUEÑA FRACCION DE LAS NEURONAS AFECTADAS POR EA, LO QUE SUGIERE QUE LA FOSFORILACION DE E2F4 ES NECESARIA PERO NO SUFICIENTE PARA INDUCIR LA NT, EN ESTA PROPUESTA PLANTEAMOS DOS OBJETIVOS PRINCIPALES: (I) DEFINIR EL MECANISMO MOLECULAR UTILIZADO POR FOSFOE2F4 PARA "SENSIBILIZAR" A LAS NEURONAS PARA QUE REACTIVEN EL CICLO CELULAR, Y (II) REVELAR EL MECANISMO QUE INDUCE LA REACTIVACION DEL CICLO CELULAR EN UNA PEQUEÑA PROPORCION DE ESTAS NEURONAS "SENSIBILIZADAS", NUESTRA HIPOTESIS ES QUE AL EXPRESAR MOLECULAS DE CICLO CELULAR, LAS NEURONAS AFECTADAS POR LA EA REQUIEREN QUE SE ENSAMBLE UN COMPLEJO DREAM (CD) QUE CONTIENE E2F4 PARA MANTENERLAS EN UN ESTADO "QUIESCENTE", LA FOSFORILACION DE E2F4 DESESTABILIZARIA EL CD Y "SENSIBILIZARIA" A LAS NEURONAS AFECTADAS POR LA EA, PONIENDOLAS EN RIESGO DE TRANSICION G1/S, NUESTRA SEGUNDA HIPOTESIS DERIVA DE LA OBSERVACION DE NUESTRO LABORATORIO DE QUE LOS GENES RELACIONADOS CON EL CANCER SON ALTAMENTE SUSCEPTIBLES DE ADQUIRIR MUTACIONES SOMATICAS EN LAS NEURONAS CORTICALES HUMANAS Y DE QUE LAS NEURONAS CORTICALES MURINAS EN CULTIVO ADQUIEREN CONDICION HIPERPLOIDE EN RESPUESTA A ONCOGENES QUE BLOQUEAN EL CD Y LA PROTEINA RB, SI SE INACTIVA P53 SIMULTANEAMENTE, ESTO SUGIERE QUE LA TN PATOLOGICA ES UN "PROCESO CANCERIGENO" NEURONAL, LA ACTIVACION DE LOS PROTO-ONCOGENES DESENCADENARIA LA TRANSICION G1/S EN LAS NEURONAS "SENSIBILIZADAS" QUE CARECEN DE UN CD FUNCIONAL, MIENTRAS QUE LA PERDIDA DE FUNCION DE P53 PERMITIRIA A LAS NEURONAS SOBREVIVIR CON DOBLE CANTIDAD DE ADN, EN ESTE PROYECTO USAREMOS RATONES 5XFAD PARA VERIFICAR ESTAS HIPOTESIS, PARA DEMOSTRAR LA PRIMERA REALIZAREMOS EXPERIMENTOS DE GANANCIA Y PERDIDA DE FUNCION SOBRE EL CD Y RB/E2F1 PARA DEMOSTRAR QUE LA REACTIVACION DEL CICLO CELULAR EN LAS NEURONAS REQUIERE LA MANIPULACION DE AMBOS CONTROLES, ADEMAS, REALIZAREMOS ESTUDIOS ANALITICOS Y FUNCIONALES PARA VERIFICAR LA PRESENCIA EN LAS NEURONAS "QUIESCENTES" DE CD ACTIVO Y DE OTROS REGULADORES DEL CICLO CELULAR CAPACES DE INTERACTUAR CON E2F4, ASI COMO DE SU POSIBLE DESREGULACION EN PRESENCIA DE FOSFOE2F4, LA SEGUNDA HIPOTESIS SE PROBARA MANIPULANDO LA ACTIVACION DE LOS PROTO-ONCOGENES Y DE P53 IN VIVO PARA VERIFICAR SI ESTO ES CAPAZ DE MODULAR LA PROPORCION FINAL DE NEURONAS TETRAPLOIDES, E2F4\COMPLEJO DREAM\MUTACIONES SOMÁTICAS\P53

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