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SAF2010-20636

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REGULACION DE LA EXPRESION DE RECEPTORES NMDA NO CONVENCIONALES EN LA SINAPSIS: IMPLICACION EN PROCESOS DE MADURACION Y ELIMINACION SINAPTICA LA MADURACION Y ELIMINACION SELECTIVA DE CONEXIONES SINAPTICAS ES CRITICA PARA EL DESARROLLO DE CIRCUITOS NEURONALES DURANTE LA INFANCIA Y LAS PRIMERAS ETAPAS DE LA ADOLESCENCIA, Y SE CREE QUE UN AMPLIO ESPECTRO DE ENFERMEDADES NE... ver más

01/01/2010

FUNOACION PARA LA...

242K€

Presupuesto del proyecto: 242K€

Líder del proyecto

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TRL 4-5 | 12M€

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Presupuesto del proyecto 242K€

Descripción del proyecto LA MADURACION Y ELIMINACION SELECTIVA DE CONEXIONES SINAPTICAS ES CRITICA PARA EL DESARROLLO DE CIRCUITOS NEURONALES DURANTE LA INFANCIA Y LAS PRIMERAS ETAPAS DE LA ADOLESCENCIA, Y SE CREE QUE UN AMPLIO ESPECTRO DE ENFERMEDADES NEUROLOGICAS, ENTRE LAS CUALES FIGURAN EL AUTISMO Y LA ESQUIZOFRENIA, SE DEBEN A ALTERACIONES EN ESTE PROCESO. ADEMAS, UNA REACTIVACION DE ESTOS MECANISMOS, TIPICAMENTE RESTRINGIDOS A ETAPAS DE DESARROLLO POSTNATAL, PODRIA ESTAR INVOLUCRADA EN LA PATOFISIOLOGIA DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS COMO LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y EL COREA DE HUNTINGTON. NO OBSTANTE, NUESTRO CONOCIMIENTO ACTUAL SOBRE LOS MECANISMOS QUE DETERMINAN QUE SINAPSIS MADURAN Y SE MANTIENEN, O SON ELIMINADAS, Y DE SU DESREGULACION EN ENFERMEDADES DEL SNC, ES INSUFICIENTE PARA GUIAR EL DESARROLLO DE TERAPIAS DE UTILIDAD.SE SABE QUE LA MADURACION Y ELIMINACION SELECTIVA DE SINAPSIS ES DETERMINADA POR LOS NIVELES Y PATRONES DE ACTIVACION SINAPTICA, Y PODRIA ESTAR MEDIADA POR CAMBIOS EN LA ABUNDANCIA RELATIVA Y COMPOSICION DE SUBUNIDADES DE RECEPTORES GLUTAMATERGICOS DEL TIPO NMDA (NMDARS) EXPRESADOS A NIVEL DE SINAPSIS INDIVIDUALES. UN CAMBIO PROMINENTE QUE OCURRE DURANTE EL DESARROLLO POSTNATAL ES LA ELIMINACION DE NMDARS NO CONVENCIONALES QUE CONTIENEN NR3A (HETEROMEROS NR1/NR2/NR3) Y SU SUSTITUCION POR NMDARS CLASICOS (HETEROMEROS NR1/NR2). CURIOSAMENTE, LA INCLUSION DE LA SUBUNIDAD NR3 RESULTA EN LA FORMACION DE NMDARS CON BAJA PERMEABILIDAD AL CALCIO, BAJA SENSIBILIDAD AL BLOQUEO POR MAGNESIO Y MENOR ANCLAJE A LUGARES POSTSINAPTICOS, MODIFICANDO DE ESTE MODO LAS PROPIEDADES CARACTERISTICAS DEL NMDAR Y SUGIRIENDO QUE LAS SUBUNIDADES NR3A PODRIAN COMPORTARSE COMO COMPONENTES DOMINANTES-NEGATIVOS DEL COMPLEJO NMDA. DE HECHO, UN ESTUDIO RECIENTE DE NUESTRO GRUPO (NEURON, 63, 342, 2009) MUESTRA QUE NR3A LIMITA LA PLASTICIDAD SINAPTICA, INHIBE LA MADURACION Y CRECIMIENTO DE SINAPSIS, Y DISMINUYE LA DENSIDAD DE SINAPSIS Y DE ESPINAS DENDRITICAS, POSIBLEMENTE PROMOVIENDO LA ELIMINACION. ESTOS DATOS SUGIEREN QUE LA PRESENCIA O ELIMINACION DE NR3A PODRIA CONSTITUIR UNA SEÑAL PRIMARIA PARA MARCAR SINAPSIS QUE DEBEN SER POSTERIORMENTE ELIMINADAS O SELECTIVAMENTE POTENCIADAS.EN ESTE CONTEXTO, LOS OBJETIVOS GENERALES DE ESTE PROYECTO SERAN: 1) EXTENDER NUESTROS ESTUDIOS BASICOS SOBRE EL PAPEL DE NMDARS NO CONVENCIONALES DURANTE EL DESARROLLO SINAPTICO, CON UN ENFASIS EN SU IMPLICACION EN LA DESESTABILIZACION Y ELIMINACION DE SINAPSIS, Y 2) DEFINIR MECANISMOS NOVEDOSOS, DEPENDIENTES DE ACTIVIDAD, QUE REGULAN LA EXPRESION SINAPTICA DE NMDARS QUE CONTIENEN NR3A EN ESTADIOS JUVENILES Y PERMITEN SU SUBSTITUCION POR NMDARS MADUROS. ADEMAS, EVALUAREMOS SI ALTERACIONES EN LA REGULACION DE LA EXPRESION O EL TRAFICO DE NR3A CAUSAN RESPUESTAS PLASTICAS INAPROPIADAS Y SI ESTAN ASOCIADAS CON CONDICIONES PATOLOGICAS DEL SNC.

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