Descripción del proyecto
EL DESARROLLO DE LAS QUIMIOTERAPIAS PARA LA INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZI SIGUE SIENDO UNA NECESIDAD URGENTE Y UN RETO IMPORTANTE, LOS DOS FARMACOS DISPONIBLES PARA EL TRATAMIENTO DE ESTA INFECCION, BENZNIDAZOL (BZ) Y NIFURTIMOX (NFX) TIENEN EFECTOS SECUNDARIOS POTENCIALES SUSTANCIALES Y OTRAS DEFICIENCIAS, EL TRATAMIENTO EN HUMANOS SE ADMINISTRA DOS VECES AL DIA DURANTE 60 DIAS CONSECUTIVOS, MIENTRAS QUE EN LOS RATONES UN REGIMEN DE 40 DIAS CONSECUTIVOS CON BZ O NFX CURA 100 % DE LOS RATONES INFECTADOS CON T, CRUZI,HEMOS ENCONTRADO QUE LA REDUCCION DE TRATAMIENTO CON BZ A SOLO UNA VEZ CADA 5 DIAS DURANTE 60 DIAS (13 DOSIS), ES TAN EFICAZ COMO EL PROTOCOLO DIARIO DE 40 DOSIS DE BZ, ESTOS RESULTADOS SUGIEREN QUE LOS PROTOCOLOS ESTANDAR UTILIZANDO BZ PUEDEN ESTAR SOBRE-DOSIFICANDO A ANIMALES DE EXPERIMENTACION Y TAMBIEN A LOS PACIENTES INFECTADOS, ADEMAS EN TRABAJOS PREVIOS SE HA DOCUMENTADO DE VARIAS CEPAS DE T, CRUZI QUE PRESENTAN DIFERENTES NIVELES DE RESISTENCIA AL TRATAMIENTO CON BZ Y NFX, LO QUE PUEDE EXPLICAR EN PARTE LAS DIFERENCIAS OBSERVADAS EN LA EFICACIA DE LA TERAPIA CON BZ Y NFX, RECIENTEMENTE, HEMOS ENCONTRADO QUE UNA POBLACION DE RATONES INFECTADOS CON LA CEPA COLOMBIANA DE T, CRUZI (ENTRE 30-50 %) RESULTO RESISTENTE A UN CURSO DE 40 DIAS DE TRATAMIENTO CONSECUTIVO CON BZ, CURIOSAMENTE, 5 DOSIS CONSECUTIVAS DE POSACONAZOL (POS, UN ANTIFUNGICO EN ENSAYOS CLINICOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS), SEGUIDO DE 7 DOSIS DE BZ EN UN PROGRAMA INTERMITENTE CADA 5 DIAS, RESULTO EN PORCENTAJE DE CURACION PARASITOLOGICA SIMILAR AL ENCONTRADO CUANDO BZ Y POS SE ADMINISTRAN JUNTOS DURANTE 40 DIAS CONSECUTIVOS, ESTOS RESULTADOS SUGIEREN QUE LA AMPLIACION DE LA ADMINISTRACION INTERMITENTE CON BZ PODRIA AUMENTAR LAS TASAS DE CURACION, RECIENTEMENTE, HEMOS ENCONTRADO POR PRIMERA VEZ QUE EL COMPUESTO QUE CONTIENE OXABORALES, AN4169, PUEDE CURAR TODOS LOS RATONES INFECTADOS CON UNA CEPA T, CRUZI SUSCEPTIBLE AL TRATAMIENTO, LO CUAL SUGIERE EL USO POTENCIAL DE ESTE COMPUESTO Y DE OTROS OXABOROLES RELACIONADOS PARA CURAR LA INFECCION POR T, CRUZI, EN ESPECIAL CUANDO LAS INFECCIONES SON CAUSADAS POR CEPAS RESISTENTES,DADOS ESTOS RESULTADOS, HIPOTETIZAMOS QUE LOS PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO INTERMITENTE PARA LA INFECCION POR T, CRUZI PUEDEN REDUCIRSE AUN MAS A UNA DOSIS MINIMA DE BZ PARA LOGRAR LA CURACION Y QUE LA COMBINACION DE LOS REGIMENES DE TRATAMIENTO INTERMITENTES Y MULTIPLES COMPUESTOS PROPORCIONARA CURA A LA INFECCION POR CEPAS RESISTENTES DE T, CRUZI, ESTAS HIPOTESIS SE ABORDARAN EN LOS EXPERIMENTOS DE LOS SIGUIENTES OBJETIVOS ESPECIFICOS: (1) EVALUAR PROTOCOLOS ADICIONALES DE DOSIFICACION REDUCIDA EN SU CAPACIDAD PARA CURAR RATONES INFECTADOS CON T, CRUZI, Y (2) DETERMINAR SI LA COMBINACION DE MULTIPLES MEDICAMENTOS Y PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO INTERMITENTE SON EFICACES PARA CURAR LAS INFECCIONES CRONICAS GENERADAS POR CEPAS DE T, CRUZI RESISTENTES A LOS FARMACOS,LA REALIZACION DE ESTE ESTUDIO PROPORCIONARA UNA OPTIMIZACION DE LOS PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO DE DOSIS REDUCIDA Y/O DE COMBINACION DE TERAPIAS, LOS CUALES PODRAN SER PROBADOS EN UN FUTURO EN ENSAYOS PRECLINICOS CON ANIMALES MAS GRANDES,ESPERAMOS QUE EL CONJUNTO DE ESTOS ESTUDIOS TENGA UN IMPACTO SIGNIFICATIVO EN EL DESARROLLO DE OPCIONES DE TRATAMIENTO PARA LA INFECCION POR T, CRUZI Y HAGAN TAMBIEN QUE LA FUTURA FORMULACION DEL BZ SEA MEJOR TOLERADA, TRYPANOSOMA CRUZI\ ENFERMED DE CHAGAS\ QUIMIOTERAPIA\ BENZNIDAZOL\ TRATAMIENTO INTERMITENTE