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SAF2017-88975-R

Financiado
PROTECCION DE LA ESTABILIDAD DEL GENOMA POR SIRTUINAS EN CONDICIONES DE ESTRES Y...
PROTECCION DE LA ESTABILIDAD DEL GENOMA POR SIRTUINAS EN CONDICIONES DE ESTRES Y SUS IMPLICACIONES EN CANCER Y ENVEJECIMIENTO LA PERDIDA DE INTEGRIDAD GENOMICA ES UN FACTOR CLAVE EN EL DESARROLLO DE TUMORIGENESIS Y ENVEJECIMIENTO, AUNQUE CAUSADA POR UNA AMPLIA GAMA DE FACTORES, LAS CONDICIONES DE ESTRES ESTAN ENTRE LOS ELEMENTOS MAS RELEVANTES EN EL DES... LA PERDIDA DE INTEGRIDAD GENOMICA ES UN FACTOR CLAVE EN EL DESARROLLO DE TUMORIGENESIS Y ENVEJECIMIENTO, AUNQUE CAUSADA POR UNA AMPLIA GAMA DE FACTORES, LAS CONDICIONES DE ESTRES ESTAN ENTRE LOS ELEMENTOS MAS RELEVANTES EN EL DESARROLLO DE ESTAS PATOLOGIAS, LOS MIEMBROS DE LA FAMILIA SIR2, CONOCIDAS COMO SIRTUINAS, HAN EMERGIDO EN LA ULTIMA DECADA COMO FACTORES CLAVE EN EL MANTENIMIENTO DE LA INTEGRIDAD GENOMICA, LAS SIRTUINAS COORDINAN LA RESPUESTA CELULAR A CIERTAS FORMAS DE ESTRES OXIDATIVO, TALES COMO, METABOLICOS O ESTRES GENOTOXICO, AUNQUE CARACTERIZADAS ORIGINALMENTE COMO DESACETILASAS DEPENDIENTES DE NAD+, ALGUNA DE ELLAS TAMBIEN POSEE UNA SEGUNDA ACTIVIDAD ENZIMATICA, UNA ACTIVIDAD MONOADPRIBOSILTRANFERASA (MADPRT), POBREMENTE CARACTERIZADA, EL OBJETIVO GENERAL DE ESTE PROYECTO, LA CONTINUACION DE NUESTRO ANTERIOR PROYECTO MINECO, ES COMPRENDER LOS MECANISMOS QUE PROTEGEN LA ESTABILIDAD DEL GENOMA EN CONDICIONES DE ESTRES, EN PARTICULAR, NUESTRO TRABAJO ESTA CENTRADO EN EL PAPEL DE LOS MIEMBROS DE LA FAMILIA SIR2 EN ESTA RESPUESTA A ESTRES, PARA ELLO, EL PROYECTO PRETENDE ABORDAR ASPECTOS FUNCIONALES CLAVE DE CADA UNA DE LAS SIRTUINAS RELACIONADAS CON LA CROMATINA (SIRT1, SIRT2, SIRT6 Y SIRT7), CON EL OBJETIVO DE ENTENDER EL IMPACTO DIRECTO CADA UNA DE ELLAS TIENE EN LA SEÑALIZACION DE LA RESPUESTA A ESTRES Y EN LA PROTECCION DE LA INTEGRIDAD DEL GENOMA, EN PARTICULAR, EL PROYECTO SE DIVIDE EN CUATRO OBJETIVOS, UNO PARA CADA UNA DE LAS SIRTUINAS INVOLUCRADAS: 1) EL PAPEL DE SIRT1 EN EL CONTROL DE LA ESTRUCTURA DE LA HETEROCROMATINA Y EN PARTICULAR SU RELACION FUNCIONAL CON H3K9ME3 Y LA METILTRANSFERASA DE HISTONAS (HMT) SUV39H1, ESTE OBJETIVO INCLUYE A) PROFUNDIZAR EN LA RELACION FUNCIONAL ENTRE SIRT1 Y SUV39H1 A TRAVES DE LA GENERACION (VIA CRISPR/CAS9) Y CARACTERIZACION DE UNA LINEA KNOCK-IN EN NIH3T3 DE SUV39H1 ENDOGENA TAGEADA CON FLAG; B) ESTABLECIMIENTO DE METODO DE SCREENING DE SHRNA EN ESTAS CELULAS SIRT1 KO PARA IDENTIFICAR FACTORES QUE RESCATEN LOS DEFECTOS EN HETEROCROMATINA OBSERVADOS PRODUCIDOS POR LA PERDIDA DE SIRT1; C) DETERMINAR EL PAPEL DE LA HMT SETDB1 Y EL FACTOR KAP-1 EN EL MANTENIMIENTO DE LA ESTRUCTURA DE LA HETEROCROMATINA POR SIRT1; 2) EL PAPEL DE SIRT2 EN LA REGULACION DEL CICLO CELULAR; QUE INCLUYE A ESTUDIAR A) EL GRADO DE REDUNDANCIA ENTRE SIRT1 Y SIRT2 EN LA REGULACION DE H4K16AC Y H4K20ME1 IN VITRO E IN VIVO, B) EL IMPACTO DEL ANTAGONISMO FUNCIONAL ENTRE SIRT2 Y EL HAT MOF EN EL CONTROL DE CICLO CELULAR EN TUMORIGENESIS; EN LAS TAREAS 3 Y 4 PRETENDEMOS ENTENDER LA NATURALEZA DUAL DE ALGUNAS SIRTUINAS QUE SON A LA VEZ DESACETILASAS Y MONOADPRIBOSILTRANSFERASAS, PARA ELLO SE PRETENDE: 3) ESTUDIAR LA CONTRIBUCION DE LA ACTIVIDAD DESACETILASA Y MADPRT DE SIRT6 A SU PAPEL EN LA PROTECCION DE LA INTEGRIDAD GENOMICA BAJO ESTRES, ADICIONALMENTE SE PRETENDE ESTABLECER UN NUEVO METODO BASADO EN SILAC PARA LA IDENTIFICACION DE SUSTRATOS DE MADPRT DE SIRT6; 4) CARACTERIZAR EL PAPEL DE SIRT7 EN EL SILENCIAMIENTO MEDIADO POR POLYCOMB BAJO DEPRIVACION DE GLUCOSA Y SU RELACION FUNCIONAL CON LA VARIANTE DE HISTONAS MACROH2A, EL DESARROLLO DE ESTOS OBJETIVOS DEBERIA AYUDARNOS A DESARROLLAR UNA VISION INTEGRADA COMPLETA ACERCA DE LA CONTRIBUCION DE LAS SIRTUINAS EN EL MANTENIMIENTO DE LA ESTABILIDAD DEL GENOMA Y SU IMPLICACION EN TUMORIGENESIS Y ENVEJECIMIENTO, CROMATINA\EPIGENÉTICA\SIRTUINAS\SIRT1-7\RESPUESTA A ESTRÉS\INSTABILIDAD GENÓMICA\CÁNCER ver más
01/01/2017
FUNDACIO INSTITUT...
290K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 290K€
Líder del proyecto
FUNDACIO INSTITUT D?INVESTIGACIO BIOMEDICA DE... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 4-5 16M