PI3-QUINASA Y SEÑALIZACION POR NUTRIENTES EN HOMEOSTASIS Y PATOLOGIA OSEA
EL OBJETIVO GENERAL DE ESTE PROYECTO ES ELUCIDAR EL PAPEL DE LA FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASA-ALFA; (PI3KALFA;) Y LA SEÑALIZACION POR NUTRIENTES (AMPK/PGC1ALFA/BETA) EN LA FORMACION Y HOMEOSTASIS OSEA, ESTOS RESULTADOS PERMITIRAN E...
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Descripción del proyecto
EL OBJETIVO GENERAL DE ESTE PROYECTO ES ELUCIDAR EL PAPEL DE LA FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASA-ALFA; (PI3KALFA;) Y LA SEÑALIZACION POR NUTRIENTES (AMPK/PGC1ALFA/BETA) EN LA FORMACION Y HOMEOSTASIS OSEA, ESTOS RESULTADOS PERMITIRAN EL DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA EVITAR LA FORMACION DE HUESO HETEROTOPICO ASI COMO LAS PATOLOGIAS OSEAS ASOCIADAS A DIABETES, NUESTRA HIPOTESIS ES QUE LAS VIAS DE SEÑALIZACION PI3KALFA Y AMPK/PGC1ALFA/BETA SON ESENCIALES PARA EL DESARROLLO OSEO Y EL MANTENIMIENTO DE ESTRUCTURAS ESQUELETICAS, ASI COMO EN LA REGULACION DE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION ESPECIFICOS DE OSTEOBLASTO RUNX2, OSTERIX Y ATF4 LAS PROTEINAS MORFOGENETICAS OSEAS (BMPS) SON ABSOLUTAMENTE NECESARIAS PARA LA FORMACION Y MANTENIMIENTO DE LAS ESTRUCTURAS OSEAS, POR EJEMPLO, ALTERACIONES GENETICAS EN LA SEÑALIZACION DE BMP SON CAUSANTES DE PATOLOGIAS ESQUELETICAS COMO FIBRODISPLASIA OSIFICANTE PROGRESIVA (FOP), LA OSIFICACION HETEROTOPICA O LA DISPLASIA CLEIDOCRANEAL, DATOS DE NUESTRO GRUPO Y OTROS GRUPOS SUGIEREN QUE LA ACTIVACION DE LAS VIAS DE SEÑALIZACION DE BMP NO CANONICAS (A TRAVES DE PI3K) ES INDISPENSABLE EN ASPECTOS ESENCIALES DE LA FUNCION OSTEOBLASTICA Y EL DESARROLLO OSEO, EN CONJUNTO, ESTOS RESULTADOS SITUAN PI3KALFA EN EL CENTRO DEL PROGRAMA DE OSTEOGENESIS INDUCIDO POR BMPS Y OTRAS SEÑALES OSTEOGENICAS TALES COMO WNTS O IGFS, NUESTRO PROYECTO PROPONE DEMOSTRAR LA UTILIDAD TERAPEUTICA DE LOS INHIBIDORES DE PI3KALFA PARA LOS PACIENTES QUE SUFREN DE FOP Y OTROS TIPOS DE OSIFICACION HETEROTOPICA, PARA ELLO UTILIZAREMOS OSTEOBLASTOS Y CELULAS MADRE MESENQUIMALES DE MEDULA OSEA DE RATON (BM-MSC) QUE EXPRESEN LAS FORMAS MUTANTES DE ACVR1 (R206H; Q207D) ENCONTRADAS EN PACIENTES CON FOP ASI COMO HIPSCS DE PACIENTES CON FOP Y ANALIZAREMOS LA OSTEOGENESIS TRAS LA INHIBICION GENETICA Y FARMACOLOGICA DE LA ACTIVIDAD DE PI3KALFA, DADO QUE EXISTEN FARMACOS INHIBIDORES DE PI3KALFA EN FASE CLINICA, TAMBIEN ANALIZAREMOS SU CAPACIDAD PARA INHIBIR LA FORMACION DE HUESO HETEROTOPICO EN UN MODELO DE RATON DE FOP (ACVR1-Q207DFL/FL), ADEMAS, TAMBIEN DETERMINAREMOS SI ESTOS ANIMALES SON REFRACTARIOS A LA FORMACION OSEA HETEROTOPICA DESPUES DE CRUZARLOS CON NUESTRA LINEA DE RATONES DEFICIENTES EN PI3KALFA (ESPECIFICAMENTE EN OSTEOBLASTOS) PREVIAMENTE GENERADA EN NUESTRO GRUPO, TAMBIEN PROPONEMOS DETERMINAR LOS MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN LA TRANSICION ENTRE OSTEOBLASTO Y OSTEOCITO, LOS OSTEOBLASTOS AL QUEDAR RODEADOS POR SU PROPIA MATRIZ CALCIFICADA DIFERENCIAN A OSTEOCITOS, LOS MECANISMOS QUE GOBIERNAN ESTA TRANSICION SIGUEN SIN ELUCIDARSE, NUESTRA HIPOTESIS ES QUE EL ACCESO RESTRINGIDO A NUTRIENTES Y OXIGENO INDUCIDO POR LA MATRIZ MINERALIZADA PODRIA DESEMPEÑAR UN PAPEL FUNDAMENTAL EN DICHA TRANSICION, DATOS PRELIMINARES DE NUESTRO GRUPO DEMUESTRAN QUE NIVELES REDUCIDOS DE GLUCOSA ACELERAN LA ESPECIFICACION DE LOS OSTEOCITOS MEDIANTE LA ACTIVACION DE AMPK Y SIRT1, ADICIONALMENTE, ANALIZAREMOS EL PAPEL ESPECIFICO DE LAS ISOFORMAS DE PGC1 EXPRESADAS EN OSTEOBLASTOS Y OSTEOCITOS (PGC1ALFA/BETA) UTILIZANDO ABORDAJES IN VITRO E IN VIVO, SE ESTUDIARA EL PROGRAMA TRANSCRIPCIONAL ACTIVADO POR PGC1 EN OSTEOBLASTOS Y OSTEOCITOS Y GENERAREMOS Y ANALIZAREMOS MODELOS DE RATONES DEFICIENTES PARA PGC1ALFA Y PGC1BETA, ESPECIFICAMENTE EN OSTEOBLASTOS Y OSTEOCITOS, HUESO\OSTEOBLASTO\OSTEOCITO\BMP\PI3K\PGC1\OSIFICACIÓN HETEROTÓPICA
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