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SAF2014-53823-P

Financiado
PARTICIPACION DE PRRS (TLR2 Y DECTINA-1) EN LA DIFERENCIACION DE CELULAS MADRE Y...
PARTICIPACION DE PRRS (TLR2 Y DECTINA-1) EN LA DIFERENCIACION DE CELULAS MADRE Y PROGENITORES HEMATOPOYETICOS: IMPLICACIONES EN LA PROTECCION FRENTE A LA INFECCION POR CANDIDA LAS CELULAS MADRE Y PROGENITORES HEMATOPOYETICOS (HSPCS) EXPRESAN LOS RECEPTORES TIPO TOLL (TLRS), LO QUE INDICA QUE ESTOS RECEPTORES PODRIAN PARTICIPAR EN LA HEMATOPOYESIS EN RESPUESTA A LOS MICROORGANISMOS DURANTE UNA INFECCION,... LAS CELULAS MADRE Y PROGENITORES HEMATOPOYETICOS (HSPCS) EXPRESAN LOS RECEPTORES TIPO TOLL (TLRS), LO QUE INDICA QUE ESTOS RECEPTORES PODRIAN PARTICIPAR EN LA HEMATOPOYESIS EN RESPUESTA A LOS MICROORGANISMOS DURANTE UNA INFECCION, NUESTRO GRUPO HA DEMOSTRADO PREVIAMENTE: (I) QUE CELULAS INACTIVADAS DE CANDIDA ALBICANS INDUCEN IN VITRO LA PROLIFERACION Y DIFERENCIACION DE LAS HSPCS DE RATON HACIA EL LINAJE MIELOIDE, POR UNA VIA DEPENDIENTE DE TLR2 Y DECTINA-1, Y (II) ADEMAS, UTILIZANDO UN MODELO DE TRASPLANTE MURINO, QUE LA ESTIMULACION VIA TLRS DE LAS HSPCS OCURRE IN VIVO Y QUE DICHA SEÑALIZACION INDUCE LA DIFERENCIACION HACIA MACROFAGOS, TANTO EN RESPUESTA A LIGANDOS PUROS COMO EN RESPUESTA A LA INFECCION POR C, ALBICANS, OTROS AUTORES HAN MOSTRADO QUE LAS HSPCS PRODUCEN PGE2 E IL-6 VIA TLR2 Y QUE ESTAS MOLECULAS ACTUAN DE FORMA AUTOCRINA Y PARACRINA PROMOVIENDO LA PROLIFERACION Y DIFERENCIACION DE DICHAS CELULAS, ESTOS RESULTADOS SUGIEREN QUE LOS PATOGENOS O SUS LIGANDOS PUEDEN SER DIRECTAMENTE RECONOCIDOS POR LAS HSPCS A TRAVES DE LOS PRRS, PROMOVIENDO ASI LA CAPACIDAD DE REAPROVISIONAMIENTO DEL SISTEMA INMUNITARIO INNATO DURANTE UNA INFECCION, LA SEÑALIZACION MEDIADA POR LOS PRRS PODRIA DAR LUGAR A LA REPROGRAMACION DE LOS PROGENITORES, PARA GENERAR FENOTIPOS FUNCIONALES DE CELULAS MADURAS MEJOR PREPARADAS PARA HACER FRENTE AL PATOGENO, O POR EL CONTRARIO, GENERAR CELULAS MENOS EFICACES, REPRESENTANDO POR TANTO UN MECANISMO DE EVASION INMUNE, ES POR ELLO QUE EL OBJETIVO GENERAL DE ESTE PROYECTO ES CARACTERIZAR EL FENOTIPO DE LOS MACROFAGOS GENERADOS A PARTIR DE HSPCS EN RESPUESTA A LIGANDOS DE DIFERENTES PRRS (TLR2 Y DECTINA-1) MEDIANTE ENSAYOS IN VITRO, EX VIVO Y CON UN MODELO DE TRASPLANTE DE HSPCS IN VIVO, SE ESTUDIARAN LOS MARCADORES QUE EXPRESAN LAS CELULAS DIFERENCIADAS, ASI COMO SUS CARACTERISTICAS FUNCIONALES: LA PRODUCCION DE CITOCINAS, Y LA CAPACIDAD DE FAGOCITAR Y DESTRUIR LEVADURAS DE C, ALBICANS (OBJETIVOS 1 Y 2), ADEMAS, SE ESTUDIARA LA CAPACIDAD DE LAS CELULAS DIFERENCIADAS PARA PROTEGER DE LAS CANDIDIASIS EN UN MODELO EXPERIMENTAL EN RATON (OBJETIVO 3), A NIVEL MECANISTICO SE ESTUDIARA LA CAPACIDAD DE LAS HSPCS DE PRODUCIR PGE2 E IL-6 EN RESPUESTA A C, ALBICANS, SI ESTA PRODUCCION ES DEPENDIENTE DE TLR2 Y/O DECTINA-1, Y SI ESTAS MOLECULAS SON RESPONSABLES DEL FENOTIPO FUNCIONAL OBTENIDO (OBJETIVO 1), POR OTRA PARTE, SE HA DESCRITO QUE LAS HSPCS FORMAN ESPONTANEAMENTE HIBRIDOS CON CELULAS DE MULLER Y NEURONAS DE LA RETINA, QUE TRAS LA ACTIVACION DE WNT/βCATENINA, SE DESDIFERENCIAN A PROGENITORES, PROLIFERAN Y DESPUES SE DIFERENCIAN A NEURONAS REGENERANDO PARCIALMENTE LAS RETINAS QUE HAN SUFRIDO UN DAÑO NEUROTOXICO, ADEMAS, NUESTRO GRUPO HA OBTENIDO LA LINEA CELULAR MU-PH1 POR INMORTALIZACION ESPONTANEA, A PARTIR DE CELULAS DE MULLER DE RETINA DE RATON, QUE EXPRESA MARCADORES DE CELULA MADRE, GLIA Y FOTORRECEPTOR, Y ADEMAS EXPRESA TLR2, RECEPTOR CUYA ESTIMULACION INCREMENTA SIGNIFICATIVAMENTE LA FORMACION DE NEUROESFERAS IN VITRO, EN BASE A ESTOS ANTECEDENTES, EN EL ULTIMO OBJETIVO DEL PROYECTO (OBJETIVO 4) AMPLIAREMOS EL ESTUDIO DEL EFECTO DE LA SEÑALIZACION VIA TLR2 EN HSPCS Y MU-PH1, EMPLEANDO UN MODELO DE RETINA DAÑADA, ESTE ESTUDIO APORTARA NUEVOS CONOCIMIENTOS SOBRE LA PARTICIPACION DE LOS PRRS EN LA DIFERENCIACION DE CELULAS MADRE Y PROGENITORES, ASI COMO SOBRE LAS INTERACCIONES HOSPEDADOR-PATOGENO DURANTE LAS CANDIDIASIS, LO CUAL PODRA PONER DE MANIFIESTO DIANAS PARA LA INTERVENCION ANTI-INFECCIOSA, HSPCS\TLRS\CANDIDA ALBICANS\DECTINA-1\MACRÓFAGOS ver más
01/01/2014
UV
133K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2014-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 133K€
Líder del proyecto
UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Sin perfil tecnológico