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RTI2018-096386-B-I00

Financiado
PAPEL DEL RECEPTOR SIGMA1 EN LA MODULACION DE LAS DISFUNCIONES DE LA MEMBRANA DE...
PAPEL DEL RECEPTOR SIGMA1 EN LA MODULACION DE LAS DISFUNCIONES DE LA MEMBRANA DEL RETICULO ENDOPLASMATICO ASOCIADA A MITOCONDRIA (MAM) EN LA DEGENERACION DE MOTONEURONAS LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA (ELA) ES LA FORMA MAS COMUN DE ENFERMEDAD DE LA MOTONEURONA, QUE SE MANIFIESTA CON DEBILIDAD, ATROFIA MUSCULAR Y PARALISIS PROGRESIVA Y TERMINA CON LA MUERTE DEL PACIENTE 2-5 AÑOS DESPUES DEL DIAG... LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA (ELA) ES LA FORMA MAS COMUN DE ENFERMEDAD DE LA MOTONEURONA, QUE SE MANIFIESTA CON DEBILIDAD, ATROFIA MUSCULAR Y PARALISIS PROGRESIVA Y TERMINA CON LA MUERTE DEL PACIENTE 2-5 AÑOS DESPUES DEL DIAGNOSTICO, NO SE DISPONE DE TRATAMIENTO SATISFACTORIO PARA LA ELA, EL RECEPTOR SIGMA-1 (SIG1R) ES UNA INUSUAL PROTEINA TRANSMEMBRANA IMPLICADA EN VARIOS PROCESOS BIOLOGICOS, EN EL SISTEMA NERVIOSO, SIG1R ES ABUNDANTE EN MOTONEURONAS DEL TRONCO ENCEFALICO Y LA MEDULA ESPINAL, EN LAS MOTONEURONAS, SIG1R SE LOCALIZA EN LAS CISTERNAS DEL RETICULO ENDOPLASMATICO (RE) DONDE EXISTEN RECEPTORES MUSCARINICOS DE TIPO 2 Y CANALES DE POTASIO (SK Y KV2,1), POR OTRA PARTE, SIG1R ES UNO DE LOS ELEMENTOS CLAVE PARA MANTENER LA ESTRUCTURA Y LA FUNCION DEL COMPLEJO DE MEMBRANA DEL RETICULO ENDOPLASMICO ASOCIADA A MITOCONDRIA (MAM), LAS MAM SON MICRODOMINIOS DE MEMBRANA DEL RE CON UNA INTIMA ASOCIACION CON LA MEMBRANA MITOCONDRIAL, QUE JUEGAN UN PAPEL ESENCIAL EN LA MODULACION DE DIVERSAS RESPUESTAS CELULARES, INCLUYENDO BIOSINTESIS DE LIPIDOS, HOMEOSTASIS DE CA2+, BIOENERGETICA, PLEGAMIENTO DE PROTEINAS, AUTOFAGIA Y APOPTOSIS,EN ESTUDIOS PREVIOS, HALLAMOS QUE EL AGONISTA SIG-1R CONOCIDO COMO PRE-084 EJERCE EFECTOS POSITIVOS SOBRE LA MUERTE DE LA MOTONEURONA EN MODELOS IN VITRO E IN VIVO QUE AFECTAN LAS MOTONEURONAS, EN LA PRESENTE PROPUESTA PRETENDEMOS ELUCIDAR EL PAPEL FISIOPATOLOGICO DE LAS MAM EN LA DEGENERACION DE MOTONEURONAS, USANDO EL RATON TRANSGENICO SOD1G93A COMO MODELO DE ELA Y LA LESION DE RAICES ESPINALES COMO MODELO SIN RELACION GENETICA, EN AMBOS MODELOS ANIMALES REALIZAREMOS ESTUDIOS SERIADOS MEDIANTE ELECTROFISIOLOGIA Y TESTS DE EVALUACION LOCOMOTORA A INTERVALOS DE LA ENFERMEDAD, A LAS 8, 12 Y 16 SEMANAS DE VIDA EN LOS RATONES SOD1G93A Y A LAS 1, 3 Y 5 SEMANAS POSTLESION EN EL MODELO DE RIZOTOMIA, A ESTOS INTERVALOS, SE PROCEDERA TAMBIEN A OBTENER MUESTRAS DE MEDULA ESPINAL PARA REALIZAR ESTUDIOS HISTOLOGICOS E INMUNOHISTOQUIMICOS PARA VALORAR SUPERVIVENCIA DE MOTONEURONAS Y REACTIVIDAD GLIAL, POR TECNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR E INMUNOHISTOQUIMICA ANALIZAREMOS LA EXPRESION Y LOCALIZACION DE PROTEINAS RELACIONADAS AL MAM (IP3R3, VDAC, GRP75, TOM70) Y EL SIG1R IN EL ASTA ANTERIOR DE LA MEDULA ESPINAL, PARTE DE ESTOS ANALISIS SE REALIZARAN TAMBIEN EN MUESTRAS DE MEDULA ESPINAL DE PACIENTES DE ELA, OBTENIDAS DE BIOBANCO, TAMBIEN SE ANALIZARAN MARCADORES TIPICOS DE ESTRES DE RE, DE FUNCION MITOCONDRIAL Y MITOFAGIA, Y DE AUTOFAGIA, Y COMO SE MODIFICAN CON LAS INTERVENCIONES PROPUESTAS, HIPOTETIZAMOS QUE LA ESTABILIZACION DEL COMPLEJO MAM MEDIANTE TERAPIA GENICA PARA SOBREEXPRESAR TOM70, FACTOR CLAVE QUE RECLUTA IP3R3 Y PROMUEVE EL PASO DE CA2+ INTER-ORGANELAS, MEJORARA LAS DISFUNCIONES HALLADAS EN EL COMPLEJO MAM, PROMOVIENDO RESPUESTAS ENDOGENAS NEUROPROTECTORAS AL MEJORAR LAS RESPUESTAS DE ESTRES DE RE, ACTIVIDAD MITOCONDRIAL Y AUTOFAGIA, DE ESTA FORMA, LA DIANA MAS RELEVANTE DEL SIG1R MANTENDRA SU ACOPLAMIENTO E INVESTIGAREMOS SI ESTA MODIFICACION POTENCIA LOS EFECTOS TERAPEUTICOS QUE EJERCEN LIGANDOS DE SIG1R CON ALTA SELECTIVIDAD EN LOS DOS MODELOS DE DEGENERACION DE MOTONEURONAS, RECEPTOR SIGMA 1\MOTONEURONA\ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA\NEURODEGENERACIÓN\MAM\NEUROPROTECCIÓN ver más
01/01/2018
UAB
182K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 182K€
Líder del proyecto
UNIVERSITAT AUTÒNOMA DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 1266