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RTI2018-096759-A-I00

Financiado
PAPEL DEL METABOLISMO DEL AMINOACIDO GLUTAMINA EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD D...
PAPEL DEL METABOLISMO DEL AMINOACIDO GLUTAMINA EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD DE HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO (EHGNA) LA ENFERMEDAD DE HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO (EHGNA) COMPRENDE UN GRUPO DE CONDICIONES ESTRECHAMENTE RELACIONADAS CON LA OBESIDAD, LA RESISTENCIA A LA INSULINA Y EL SINDROME METABOLICO, VERDADERAS EPIDEMIAS DE NUESTRO SIGLO, LOS PA... LA ENFERMEDAD DE HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO (EHGNA) COMPRENDE UN GRUPO DE CONDICIONES ESTRECHAMENTE RELACIONADAS CON LA OBESIDAD, LA RESISTENCIA A LA INSULINA Y EL SINDROME METABOLICO, VERDADERAS EPIDEMIAS DE NUESTRO SIGLO, LOS PACIENTES CON HIGADO GRASO, UNA CONDICION CONSIDERADA BENIGNA DENTRO DEL ESPECTRO DE GRAVEDAD DE EHGNA, TIENEN UN PRONOSTICO EXCELENTE DESDE EL PUNTO DE VISTA HEPATICO, POR EL CONTRARIO, EN EL EXTREMO OPUESTO DEL ESPECTRO DE GRAVEDAD SE ENCUENTRA LA ESTEATO-HEPATITIS NO ALCOHOLICA (EHNA), CARACTERIZADA POR ESTRES OXIDATIVO ABERRANTE, INFLAMACION Y FIBROSIS, QUE ES FACTOR DE RIESGO IMPORTANTE PARA EL DESARROLLO DE CIRROSIS Y CANCER HEPATICO, CANCER DE GRAN MORTALIDAD CUYA INCIDENCIA ESTA EN AUMENTO, Y PARA EL DESARROLLO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES, QUE SUPONEN LA MAYOR CAUSA DE MORTALIDAD A NIVEL GLOBAL, A PESAR DE LA GRAN INVERSION DE LA INDUSTRIA FARMACOLOGICA EN LOS ULTIMOS AÑOS, EN LA ACTUALIDAD NO HAY NINGUN FARMACO APROBADO PARA EL TRATAMIENTO DE EHNA, LO QUE SUPONE UN RETO PARA LA SALUD GLOBAL ASOCIADO A UNA GRAN CARGA CLINICA, SOCIAL Y ECONOMICA, EL EHNA SE CARACTERIZA POR LA DISFUNCION MITOCONDRIAL Y EL STRESS OXIDATIVO, L-GLUTAMINA ES EL AMINOACIDO LIBRE MAS ABUNDANTE DEL CUERPO HUMANO Y PUEDE SER UTILIZADO CON SUSTRATO TRICARBOXILICO ANAPLEUROTICO PARA MANTENER EL METABOLISMO MITOCONDRIAL, DE ESTA FORMA, EL CATABOLISMO DE LA GLUTAMINA HEPATICA ESTA POTENCIALMENTE IMPLICADA EN LA REGULACION DEL BALANCE REDOX CELULAR Y, POR LO TANTO, EN LA FISIOPATOLOGIA DE EHNA, EN EL HIGADO, LA GLUTAMINASA ES LA PRINCIPAL ENZIMA REGULADORA DEL METABOLISMO DE LA GLUTAMINA CATALIZANDO EL PRIMER PASO DEL CATABOLISMO DE LA GLUTAMINA A TRAVES DE LA CONVERSION DE GLUTAMINA A GLUTAMATO CON DOS ISOFORMAS DIFERENTES, GLS2 Y GLS1, ES DE GRAN INTERES EL CAMBIO METABOLICO DE GLS2 A GLS1 QUE SE PRODUCE EN ENFERMEDADES CRONICAS HEPATICAS TALES COMO LA CIRROSIS Y EL CANCER HEPATICO, EN EHNA, LOS DATOS PRELIMINARES DE NUESTRO LABORATORIO INDICAN QUE LA EXPRESION TRANSCRIPCIONAL DE GLS1 AUMENTA TANTO EN PACIENTES COMO EN MODELOS ANIMALES DE EHNA, ADEMAS, HEMOS OBSERVADO QUE LA INHIBICION DE GLS1 EN HEPATOCITOS PRIMARIOS DE RATON USANDO UN INHIBIDOR FARMACOLOGICO REDUCE SIGNIFICATIVAMENTE EL ACUMULO DE GRASA INTRACELULAR, BASANDONOS EN ESTAS EVIDENCIAS, PROPONEMOS EN PRIMER LUGAR IMPLICAR LA EXPRESION HEPATICA DE GLS1 Y EL CATABOLISMO DE LA GLUTAMINA EN LA PATOGENESIS DE EHNA, TANTO EN PACIENTES CLINICOS COMO EN MODELOS PRECLINICOS, EN SEGUNDO LUGAR, NOS PROPONEMOS EVALUAR EN MODELOS PRECLINICOS DE EHNA LA EFICACIA TERAPEUTICA DE LA MODULACION DE GLS1 USANDO TANTO UN ENFOQUE MOLECULAR DIRECCIONADO AL HIGADO, COMO EL USO DE UN INHIBIDOR DE GLS1 FARMACOLOGICO DESARROLLADO RECIENTEMENTE, FINALMENTE, SE EVALUARAN LOS CAMBIOS METABOLICOS ASOCIADOS A LA INHIBICION DE GLS1 PARA PROPORCIONAR UNA VISION MECANISTICA DE LOS FLUJOS DEL METABOLISMO INTERMEDIARIO QUE CONTRIBUYEN A REDUCIR EL ACUMULO DE GRASA EN EL HIGADO, COMO POR EJEMPLO UNA ALTERACION DE LA BETA OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS, LA LIPOGENESIS HEPATICA DE NOVO Y/O LA ALTERACION DE LA SECRECION DE LIPOPROTEINAS DE MUY BAJA DENSIDAD, EN CONJUNTO, CON ESTA PROPUESTA ESPERAMOS MEJORAR NUESTRO CONOCIMIENTO ACTUAL SOBRE LAS DIFERENTES ETAPAS DE EHGNA Y PROPORCIONAR EVIDENCIAS SOLIDAS DE QUE LA MODULACION DEL CATABOLISMO DE LA GLUTAMINA PUEDE SUPONER UNA HERRAMIENTA FARMACOLOGICA PARA EL MANEJO CLINICO DE EHNA, GLUTAMINA\GLUTAMINASA\GLS1\EHGNA\EHNA\BETA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASSOS\VLDL\METIONINA\COLINA\BPTES. ver más
01/01/2018
ASOCIACION CENTRO...
73K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 73K€
Líder del proyecto
ASOCIACION CENTRO DE INVESTIGACION COOPERATIV... Actividades de organizaciones profesionales asociacion
Perfil tecnológico TRL 4-5 50K