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SAF2014-52097-R

Financiado
PAPEL DE LA S-ADENOSILMETIONINA (SAME) EN LA PATOGENESIS Y TRATAMIENTO DE LA ENF...
PAPEL DE LA S-ADENOSILMETIONINA (SAME) EN LA PATOGENESIS Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DEL HIGADO GRASO NO-ALCOHOLICA LA ACUMULACION HEPATICA DE GRASA O ESTEATOSIS Y SUS SECUELAS -ESTEATOHEPATITIS NO-ALCOHOLICA (NASH), CIRROSIS HEPATICA, CARCINOMA HEPATOCELULAR (HCC)- Y COMORBILIDADES -OBESIDAD Y DIABETES TIPO 2- SON EPIDEMIAS QUE PROGRESAN RAPID... LA ACUMULACION HEPATICA DE GRASA O ESTEATOSIS Y SUS SECUELAS -ESTEATOHEPATITIS NO-ALCOHOLICA (NASH), CIRROSIS HEPATICA, CARCINOMA HEPATOCELULAR (HCC)- Y COMORBILIDADES -OBESIDAD Y DIABETES TIPO 2- SON EPIDEMIAS QUE PROGRESAN RAPIDAMENTE CON ELEVADA MORTALIDAD Y MORBILIDAD, ASI COMO ELEVADO COSTE SANITARIO, EL DESARROLLO DE TERAPIAS EFECTIVAS REQUIERE UN CONOCIMIENTO DETALLADO DE LOS MECANISMOS POR LOS QUE SE ACUMULAN LOS LIPIDOS EN EL HIGADO CAUSANDO INFLAMACION Y FIBROSIS, LOS MECANISMOS PROPUESTOS IMPLICAN DIFERENTES ESPECIES MOLECULARES DE LIPIDOS Y SEÑALES INFLAMATORIAS, LOS ESTUDIOS EN RATONES Y HUMANOS HAN PUESTO DE MANIFIESTO EL PAPEL FUNDAMENTAL DE LA S-ADENOSILMETIONINA (SAME) EN LA PATOGENESIS Y PROGRESION DE LA ENFERMEDAD DEL HIGADO GRASO NO-ALCOHOLICA (NAFLD, QUE INCLUYE ESTEATOSIS Y NASH), SAME ES EL PRINCIPAL DONANTE BIOLOGICO DE GRUPOS METILO Y PRECURSOR DE LA SINTESIS DE POLIAMINAS Y GLUTATION, EL HIGADO DESEMPEÑA UN PAPEL CENTRAL EN EL METABOLISMO DE SAME, DEBIDO A QUE ES DONDE SE SINTETIZA LA MAYOR CANTIDAD DE ESTA MOLECULA COMO PRODUCTO DEL CATABOLISMO DE LA METIONINA, ESTA REACCION ESTA CATALIZADA POR LA METIONINA ADENOSILTRANSFERASA (MAT) QUE EN EL HIGADO ESTA CODIFICA POR EL GEN MAT1A, EN EL HIGADO LA HOMEOSTASIS DE SAME ESTA REGULADA POR SU SINTESIS Y UTILIZACION, MEDIADA MAYORITARIAMENTE POR LA ENZIMA GLICINA N-METILTRANSFERASA (GNMT), HEMOS DESARROLLADO EL RATON MAT1A KO QUE TIENE DEFICIENCIA CRONICA DE SAME Y DESARROLLA NASH Y HCC, ESTE MODELO RECAPITULA LA SITUACION EN MUCHOS PACIENTES CON ENFERMEDAD CRONICA DEL HIGADO, DONDE LA SINTESIS DE SAME ESTA REDUCIDA, TAMBIEN HEMOS DESARROLLADO EL MODELO GNMT KO DONDE LA SAME HEPATICA ALCANZA VALORES SUPRAFISIOLOGICOS Y DESARROLLAN NASH, FIBROSIS Y HCC, ESTE MODELO ES RELEVANTE A LA ENFERMEDAD HEPATICA EN HUMANOS YA QUE NIÑOS CON MUTACIONES EN ESTA ENZIMA TIENEN DAÑO HEPATICO, DESDE 2009 HEMOS PUBLICADO UNOS 75 ARTICULOS ORIGINALES Y REVISIONES SOBRE ESTE TEMA Y DESCUBIERTO ACTIVIDADES DE LA SAME QUE HAN PROPORCIONADO NUEVAS CLAVES SOBRE COMO LA ALTERACION DEL METABOLISMO DE SAME INDUCE NASH Y HCC, ASI COMO SOBRE SU USO FARMACOLOGICO, TAMBIEN HEMOS DEMOSTRADO QUE SAME ES UN REGULADOR CLAVE DEL METABOLISMO LIPIDICO, LOS MODELOS MAT1A Y GNMT KO DESARROLLAN NASH PERO LO HACEN MEDIANTE MECANISMOS DISTINTOS Y EXHIBEN PERFILES LIPIDOMICOS QUE REFLEJAN LA EXPRESION/ACTIVIDAD DE DIFERENTES PROTEINAS Y ENZIMAS IMPLICADOS EN EL METABOLISMO LIPIDICO, ESTOS HALLAZGOS NOS HAN LLEVADO A PROPONER QUE LA ALTERACION DE LOS NIVELES DE SAME ES UN IMPORTANTE DETERMINANTE EN LA PROGRESION DE LA ESTEATOSIS A NASH, TAMBIEN HEMOS FORMULADO LA HIPOTESIS DE QUE SE PUEDE UTILIZAR EL PERFIL LIPIDOMICO DE LOS DOS MODELOS PARA CATEGORIZAR A LOS PACIENTES CON NASH Y PERSONALIZAR SU TRATAMIENTO, ESTA SOLICITUD SE CENTRA EN EL EFECTO DE LA CONCENTRACION HEPATICA DE SAME SOBRE EL METABOLISMO LIPIDICO Y PROPONEMOS CUATRO OBJETIVOS: 1) EXAMINAR LA INFLUENCIA DE LA CONCENTRACION DE SAME SOBRE EL TRATAMIENTO PERSONALIZADO DE NASH, 2) EXAMINAR LA INFLUENCIA DE LOS NIVELES DE SAME SOBRE LA PROGRESION DE ESTEATOSIS A NASH, 3) EXAMINAR LA INFLUENCIA DE LA CONCENTRACION DE SAME SOBRE EL PERFIL LIPIDOMICO SERICO, 4) VALIDAR LOS PERFILES LIPIDOMICOS EN PACIENTES CON NASH, LA CONSECUCION DE ESTOS OBJETIVOS AUMENTARA EL CONOCIMIENTO DE COMO LA ALTERACION DEL METABOLISMO DE SAME AFECTA LA PROGRESION DE NAFLD Y AYUDARA A PERSONALIZAR EL TRATAMIENTO DE NASH, DOS TEMAS ALTAMENTE RELEVANTES PARA LA SALUD PUBLICA, NAFLD\S-ADENOSILMETIONINA\METIONINA ADENOSILTRANSFERASA\GLICINA METILTRANSFERASA\FOSFATIDILETANOLAMINA METILTRANSFERASA ver más
01/01/2014
ASOCIACION CENTRO...
303K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2014-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 303K€
Líder del proyecto
ASOCIACION CENTRO DE INVESTIGACION COOPERATIV... Actividades de organizaciones profesionales asociacion
Perfil tecnológico TRL 4-5 50K