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PID2021-123389OB-I00

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PAPEL DEL LIGANDO DEL RECEPTOR SLAMF1 DE TRYPANOSOMA CRUZI Y DE MICRORNAS DURANT...

PAPEL DEL LIGANDO DEL RECEPTOR SLAMF1 DE TRYPANOSOMA CRUZI Y DE MICRORNAS DURANTE LA INFECCION: APLICACIONES EN DIAGNOSTICO Y TERAPIA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS CAUSADA POR TRYPANOSOMA CRUZI AFECTA A 7 MILLONES DE PERSONAS. ES ENDEMICA DE LATINO AMERICA, PERO PRESENTE EN AMERICA DEL NORTE, EUROPA, Y ASIA DEBIDO A LA MIGRACION DE POBLACIONES. NO EXISTEN TERAPIAS CON... ver más

01/01/2021

UAM

194K€

Presupuesto del proyecto: 194K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3181

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3181

Presupuesto del proyecto 194K€

Descripción del proyecto LA ENFERMEDAD DE CHAGAS CAUSADA POR TRYPANOSOMA CRUZI AFECTA A 7 MILLONES DE PERSONAS. ES ENDEMICA DE LATINO AMERICA, PERO PRESENTE EN AMERICA DEL NORTE, EUROPA, Y ASIA DEBIDO A LA MIGRACION DE POBLACIONES. NO EXISTEN TERAPIAS CON EFICACIA PROBADA PARA EL TRATAMIENTO EN LA FASE CRONICA DE LA ENFERMEDAD CARACTERIZADA EN UN 30% DE CASOS POR LA APARICION DE CARDIOMIOPATIA Y/O AFECTACIONES DIGESTIVAS. NO EXISTE BIOMARCADORES PRONOSTICOS COMERCIALES, NI VACUNA, SIENDO OBJETIVOS PRIORITARIOS DE LA ORGANIZACION MUNDIAL DE LA SALUD (OMS) QUE LA INTEGRA ENTRE LAS 21 ENFERMEDADES DESATENDIDAS (NTD). LA PROPUESTA SE BASA EN RESULTADOS DE RNA-SEQ Y SMALLRNA-SEQ EN MACROFAGOS INFECTADOS CON LA CEPA Y, ASI COMO UN ANALISIS PROTEOMICO DE MACROFAGOS DE TIPO SILVESTRE Y DEFICIENTES EN LA EXPRESION DE SLAMF1 INFECTADOS CON LAS CEPAS Y Y VFRA DE T. CRUZI, QUE SERAN LA BASE PARA SELECCIONAR QUE GENES Y PROTEINAS DEBEMOS ESTUDIAR EN NUESTROS MODELOS DE INFECCION. POR UN LADO, UTILIZANDO MODELOS IN VIVO E IN VITRO HEMOS DESCRITO QUE EL RECEPTOR SLAMF1 (CD150) CONTROLA LA SUSCEPTIBILIDAD A LA INFECCION POR T. CRUZI, ASI COMO LA GENERACION DE ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS), DE FORMA CEPA-DEPENDIENTE. RESULTADOS DEL INTERACTOMA DE SLAMF1 Y EL PARASITO NOS LLEVARON A IDENTIFICAR UN LIGANDO CANDIDATO. LA HIPOTESIS DE TRABAJO ES QUE EL BLOQUEO DE LA INTERACCION INHIBIRA LA INFECCION. REALIZAREMOS EXPERIMENTOS DE GANANCIA Y PERDIDA DE EXPRESION DE SLAMF1, Y DE BLOQUEO DE LA INTERACCION DE SLAMF1 Y SU LIGANDO MEDIANTE ENSAYOS DE CO-INMUNOPRECIPITACION, MICROSCOPIA CONFOCAL Y FRET. ADEMAS, MEDIANTE MOLECULAR DOCKING, SE IDENTIFICARAN AQUELLOS RESIDUOS RESPONSABLES DE LA INTERACCION, Y SE ENSAYARA SU PARTICIPACION MEDIANTE MUTAGENESIS DIRIGIDA. LA INHIBICION DE LA INFECCION SE DETERMINARA POR LA CARGA PARASITARIA, Y POSTERIORMENTE SE ESTUDIARA LA LOCALIZACION INTRACELULAR DEL PARASITO MEDIANTE MICROSCOPIA CONFOCAL UTILIZANDO MARCADORES ENDOSOMALES, FRET, Y PRODUCCION DE ROS. SE ESTUDIARAN LOS CAMBIOS EN EXPRESION DE MRNA Y PROTEINA QUE SE PRODUCEN EN MACROFAGOS DE RATON DE TIPO SILVESTRE Y DEFICIENTES EN LA EXPRESION E SLAMF1. POR OTRO LADO, NOS PROPONEMOS CORRELACIONAR LOS DATOS DE LA EXPRESION DE ARNM MEDIANTE CON LA EXPRESION DE MIRNAS MEDIANTE ANALISIS BIOINFORMATICOS COMO INGENUITY PATHWAY ANALYSIS (IPA). ADEMAS, HEMOS IDENTIFICADO MIRNAS CON SECUENCIAS QUE CORRESPONDEN AL PARASITO, QUE NO DISPONE DE LAS ENZIMAS INVOLUCRADAS EN LA MADURACION DE MIRNAS COMO DICER Y AGO2, ESTE ULTIMO PARTE DEL COMPLEJO RNA-INDUCED SILENCING COMPLEX (RISC). POR ELLO HIPOTETIZAMOS QUE LA INFECCION DESENCADENA ALTERACIONES EN LOS MIRNAS DE LA CELULA HUESPED, LA QUE ADEMAS ES CAPAZ DE MADURAR PRECURSORES DE MIRNAS DEL PARASITO EN SU COMPLEJO RISC, Y QUE EL BLOQUEO DE LOS MIRNAS INHIBIRA LA INFECCION. FINALMENTE, LA VALIDEZ DE LAS DIANAS DEL BLOQUEO TANTO DE LA INTERACCION SLAMF1 CON EL PARASITO, COMO LOS MIRNAS ALTERADOS DURANTE LA INFECCION SE ESTUDIARAN EN EXPERIMENTOS INICIALES EN MODELOS PRE-CLINICOS DE INFECCION UTILIZANDO IMAGEN IN VIVO. ASI MISMO SE DETERMINARA LA EXPRESION DE LOS MIRNAS CLAVES EN EL PROCESO DE INFECCION EN SUERO O PLASMA, Y/O EN VESICULAS EXTRACELULARES (EVS) DE PACIENTES CHAGASICOS. CON ELLO ESPERAMOS DESARROLLAR EN EL FUTURO NUEVAS HERRAMIENTAS DIAGNOSTICAS Y NUEVAS TERAPIAS, SIN DESCARTAR EL POSIBLE VALOR DEL LIGANDO DE SLAMF1 DEL PARASITO COMO CANDIDATO A VACUNA. RYPANOSOMA CRUZI\RECEPTOR SLAMF1\MIRNA\PROTEOMICA\TRANSCRIPTOMICA\GENOMICA\MIOCARDIOPATIA\CELULAS MIELOIDES SUPRESORAS\RESPUESTA INMUNE\ENFERMEDAD DE CHAGAS

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