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BFU2010-17411

Financiado
PAPEL DEL FACTOR DE TRADUCCION 2A EIF2A EN LA RESPUESTA AL ESTRES Y EL ENVEJECIM...
LA RESPUESTA AL ESTRES CONLLEVA CAMBIOS ADAPTATIVOS EN LA EXPRESION GENETICA DE LA CELULA DIRIGIDOS A SUPERAR UNA SITUACION QUE PUEDE COMPROMETER LA VIABILIDAD DE LA CELULA O INCLUSO DEL ORGANISMO A LA QUE PERTENECE, UNO DE LOS P... LA RESPUESTA AL ESTRES CONLLEVA CAMBIOS ADAPTATIVOS EN LA EXPRESION GENETICA DE LA CELULA DIRIGIDOS A SUPERAR UNA SITUACION QUE PUEDE COMPROMETER LA VIABILIDAD DE LA CELULA O INCLUSO DEL ORGANISMO A LA QUE PERTENECE, UNO DE LOS PRIMEROS ACONTECIMIENTOS QUE SE OBSERVAN EN LAS CELULAS DE LOS MAMIFEROS SOMETIDAS A DIFERENTES TIPOS DE ESTRES ES LA INACTIVACION TRANSITORIA DEL FACTOR DE INICIACION DE LA TRADUCCION EIF2 POR FOSFORILACION DE SU SUBUNIDAD REGULADORA ALFA (EIF2ALFA), LA FOSFORILACION DE ESTE FACTOR PROVOCA UNA INHIBICION GENERALIZADA DE LA TRADUCCION CELULAR, MIENTRAS QUE LA SINTESIS DE CIERTAS PROTEINAS IMPLICADAS EN LA RESPUESTA AL ESTRES (CHAPERONAS, PROTEINAS CON ACTIVIDAD DESINTOXICANTE, ETC,,) SE SINTETIZAN DE FORMA EFICIENTE EN ESTAS CONDICIONES, ESTE HECHO PARADOJICO NO HA PODIDO SER EXPLICADO MOLECULARMENTE HASTA LA FECHA, YA QUE SE ASUME QUE LA TRADUCCION DE TODOS LOS ARNM DE LA CELULA MUESTRAN UNA DEPENDENCIA ABSOLUTA POR EL FACTOR EIF2, EL ESTUDIO EXHAUSTIVO DE LA TRADUCCION DEL ARNM SUBGENOMICO DEL VIRUS SINDBIS (ALFAVIRUS) LLEVADO A CABO POR NUESTRO GRUPO DURANTE LOS ULTIMOS 4 AÑOS HA PUESTO DE MANIFIESTO LA EXISTENCIA DE MECANISMOS ALTERNATIVOS DE INICIACION DE LA TRADUCCION QUE PUEDEN OPERAR SIN LA PARTICIPACION DEL FACTOR EIF2, RECIENTEMENTE HEMOS DESCRITO QUE EL FACTOR DE INICIACION CELULAR EIF2A, CUYO PAPEL BIOLOGICO HASTA LA FECHA ERA UN MISTERIO, ES CAPAZ DE PROMOVER LA TRADUCCION DE LOS ARNM DEL VIRUS SINDBIS EN UNA SITUACION EN LA QUE EL FACTOR EIF2 DE LA CELULA INFECTADA SE ENCUENTRA COMPLETAMENTE INACTIVADO POR FOSFORILACION, EN ESTA SITUACION DE ESTRES VIRAL, LOS ARNM DE SINDBIS APROVECHAN LA ACTIVIDAD DE UN FACTOR DE INICIACION DE LA TRADUCCION DE LA CELULA QUE QUIZAS DESEMPEÑE UN PAPEL MAS GENERAL EN LA RESPUESTA A OTROS TIPOS DE ESTRES, ESTA IDEA HA SIDO CORROBORADA RECIENTEMENTE AL SILENCIAR LA EXPRESION DEL FACTOR EIF2A EN CELULAS 3T3, HEMOS ENCONTRADO QUE EL SILENCIAMIENTO DE ESTE FACTOR NO AFECTA NI A LA TRADUCCION GENERAL DE LA CELULA NI A SU CAPACIDAD PROLIFERATIVA EN CONDICIONES OPTIMAS DE CRECIMIENTO, SIN EMBARGO, LAS CELULAS SILENCIADAS EXHIBEN UNA ENORME SENSIBILIDAD AL ESTRES DE RETICULO ENDOPLASMICO Y AL CHOQUE TERMICO, HASTA LA FECHA, HEMOS IDENFIFICADO TRES GENES CUYA TRADUCCION ESTA REDUCIDA EN CELULAS CON EL FACTOR EIF2A SILENCIADO: ATF-4, BIP Y HSP-70, CON EL FIN DE TENER UNA IDEA GENERAL DEL PAPEL DEL FACTOR EIF2A EN CELULAS Y EN ANIMALES, COMBINAREMOS ENFOQUES GENETICOS Y BIOQUIMICOS, NUESTROS OBJETIVOS BASICOS SON:1, IDENTIFICAR Y CARACTERIZAR AQUELLOS MRNA CUYA TRADUCCION ESTE REGULADA POR EL FACTOR EIF2A DURANTE EL ESTRES, PARA ELLO EMPLEAREMOS TECNICAS GENOMICAS (MICRO-ARRAYS),2, MEDIANTE EL USO DE HERRAMIENTAS BIOINFORMATICAS, BUSCAREMOS Y CARACTERIZAREMOS AQUELLOS ARNM HUMANOS Y DE RATON QUE PRESENTEN EN SU REGION CODIFICANTE ADJACENTE AL AUG INICIADOR ESTRUCTURAS DEL TIPO DLP SIMILARES A LAS ENCONTRADAS EN LOS ALFAVIRUS (SINDBIS) Y QUE PUEDAN CONFERIR UNA TRADUCCION DEPENDIENTE DE EIF2A, 3, CONFIRMAREMOS LA TRADUCCION DEPENDIENTE DE EIF2A EN LOS ARNM CANDIDATOS MEDIANTE TRANSFECCION EN CELULAS EN CULTIVO Y EN SISTEMAS DE TRADUCCION IN VITRO EMPLEANDO EL FACTOR EIF2A PURIFICADO,4, MEDIANTE EL USO DE LENTIVIRUS, PLANEAMOS CREAR RATONES TRANSGENICOS QUE EXPRESEN SHRNA SILENCIADORES (KNOCKDOWN) O QUE SOBREEXPRESEN EL GEN EIF2A MURINO, NUESTRA IDEA ES DETERMINAR COMO LA ALTERACION DE LA EXPRESION DEL FACTOR EIF2A AFECTA A LA LONGEVIDAD, ENVEJECIMIENTO Y RESPUE ver más
01/01/2010
UAM
145K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2010-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 145K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 3183