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PID2021-122125NB-I00

Financiado
PAPEL DEL COMPLEJO 40S-LARP1 EN LA PRESERVACION DEL POTENCIAL TUMORAL ANABOLICO...
PAPEL DEL COMPLEJO 40S-LARP1 EN LA PRESERVACION DEL POTENCIAL TUMORAL ANABOLICO EN EL CANCER COLORECTAL LOS RIBOSOMAS EJECUTAN EL PROGRAMA TRANSCRIPCIONAL CELULAR CONVIRTIENDO LA INFORMACION CODIFICADA EN EL ARNM EN PROTEINAS FUNCIONALES. LA SINTESIS DE NUEVOS RIBOSOMAS ES CRITICA PARA SOSTENER TODAS LAS ACTIVIDADES CELULARES Y REQU... LOS RIBOSOMAS EJECUTAN EL PROGRAMA TRANSCRIPCIONAL CELULAR CONVIRTIENDO LA INFORMACION CODIFICADA EN EL ARNM EN PROTEINAS FUNCIONALES. LA SINTESIS DE NUEVOS RIBOSOMAS ES CRITICA PARA SOSTENER TODAS LAS ACTIVIDADES CELULARES Y REQUIERE LA TRADUCCION DE APROXIMADAMENTE 80 PROTEINAS RIBOSOMICAS (RP). ESTA DEPENDENCIA MUTUA DE LA SINTESIS DE RIBOSOMAS Y LA TRADUCCION DE ARNM DE RP ESTA DEFINIDA POR UN MOTIVO REGULADOR CIS PRESENTE EN TODOS LOS ARNM DE RP, DENOMINADO 5'TOP, CONECTANDO LA BIOGENESIS RIBOSOMAL CON EL ESTADO METABOLICO CELULAR, DEFINIDO POR LA SEÑALIZACION DE MTOR. LA PROTEINA DE UNION AL ARN LARP1, UNA DIANA DE FOSFORILACION DE MTOR Y UN FACTOR DE UNION ESPECIFICO AL MOTIVO TOP, ES INDISPENSABLE PARA MANTENER ESTA CONEXION. RECIENTEMENTE, DEMOSTRAMOS QUE BAJO CONDICIONES METABOLICAS LIMITANTES, CARACTERIZADAS POR LA INHIBICION DE MTOR, LARP1 UNIDO A LA SUBUNIDAD 40S PROMUEVE UNA REPROGRAMACION DEL TRANSLATOMA, PRESERVANDO EL REGULON DE ARNM PARA LA BIOGENESIS DE NUEVOS RIBOSOMAS, GENERANDO ASI UN DEPOSITO ANABOLICO QUE LAS CELULAS PUEDEN MOVILIZAR RAPIDAMENTE CUANDO RECIBEN UNA SEÑAL ANABOLICA POSITIVA. CABE DESTACAR QUE ESTE MECANISMO PERMITE QUE LAS CELULAS REANUDEN RAPIDAMENTE LA PRODUCCION DE NUEVOS RIBOSOMAS EN EL MOMENTO DE QUE LAS CONDICIONES DE CRECIMIENTO VUELVEN A SER PERMISIVAS, RESTABLECIENDO ASI EL ANABOLISMO CELULAR. ESTO INDICA QUE EL EJE MTOR-LARP1-5’TOP ACTUA A NIVEL DE TRADUCCION COMO UN GUARDIAN DE LA CAPACIDAD ANABOLICA CELULAR, Y ASI ADAPTARSE RAPIDAMENTE A LOS CAMBIOS AMBIENTALES. EN EL ULTIMO PERIODO DE CONCESION, LA CARACTERIZACION DEL MECANISMO DE TRADUCCION OPERADO POR EL COMPLEJO 40S-LARP1 EN EL CONTEXTO DE LA TUMORIGENESIS IMPULSADA POR MYC NOS LLEVO A TRES OBSERVACIONES FUNDAMENTALES: (I) EN CONDICIONES DE CRECIMIENTO ADVERSAS, LARP1 ES FUNDAMENTAL PARA REANUDAR LA PROLIFERACION EN TUMOROIDES DE CANCER COLORRECTAL. (II) EL REPERTORIO DE ARNM DE 5'TOP PROTEGIDOS POR 40S-LARP1 TAMBIEN INCLUYE UN GRUPO ENTERO DE LAS SUBUNIDADES QUE FORMAN LOS COMPLEJOS DE FOSFORILACION OXIDATIVA. (III) LOS NIVELES ONCOGENICOS DE MYC MANTIENEN LA EXPRESION DE LARP1, LO QUE PROPORCIONA UNA CONEXION FUNCIONAL ENTRE MYC Y MTOR, LOS DOS PRINCIPALES REGULADORES DE LA BIOGENESIS RIBOSOMAL. CON BASE EN ESTA EVIDENCIA, ES LEGITIMO PLANTEAR LA HIPOTESIS DE QUE ESTE MECANISMO TRADUCCIONAL DE RESISTENCIA METABOLICA PODRIA INTERVENIR EN CUALQUIERA DE LAS ETAPAS DE LA ONCOGENESIS Y ASI GARANTIZAR UNA MAYOR APTITUD METABOLICA EN UN MICROAMBIENTE TUMORAL ADVERSO. ESTO PUEDE SER PARTICULARMENTE RELEVANTE EN LOS CANCERES ADICTOS A LA BIOGENESIS DE RIBOSOMAS, COMO LOS TUMORES IMPULSADOS POR MYC. DE ACUERDO CON ESTA HIPOTESIS, HEMOS DISEÑADO TRES OBJETIVOS PRINCIPALES EN ESTA PROPUESTA: (1) DETERMINAR LA CONTRIBUCION DE LARP1 AL INICIO Y DURANTE LA PROGRESION TUMORAL, ASI COMO SU POTENCIAL METASTASICO EN UN MODELO MURINO DE CANCER COLORRECTAL. (2) INVESTIGAR EL PAPEL DE LARP1 EN LA RESPIRACION MITOCONDRIAL Y EN LA ADAPTACION DEL METABOLISMO GLOBAL A LA EXPOSICION CRONICA A BAJA GLUCOSA. (3) ELUCIDAR LA REGULACION DE MYC ONCOGENICO EN LA EXPRESION DE LARP1 PARA ASI ESTUDIAR LA INTERACCION ENTRE MYC Y MTOR. LOS RESULTADOS DE ESTE PROYECTO PROPORCIONARAN UNA COMPRENSION PROFUNDA DE UN MECANISMO BASICO QUE PERMITE QUE LAS CELULAS SE ADAPTEN RAPIDAMENTE A LOS CAMBIOS METABOLICOS Y DEFINIRAN SU RELEVANCIA BIOLOGICA EN LA ONTOGENESIS DEL CANCER. ANCER\METABOLIC RESISTANCE\LARP1\5'TOP MRNAS\PROTEIN SYNTHESIS\TRANSLATION\MTOR\CELLULAR ANABOLISM ver más
01/01/2021
UB
254K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 254K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 328