Descripción del proyecto
LA SINTESIS Y EL ENSAMBLAJE DE LOS COMPONENTES DE MATRIZ EXTRACELULAR CONSTITUYEN PROCESOS ESENCIALES EN LA DETERMINACION DE LAS PROPIEDADES BIOLOGICAS Y BIOMECANICAS DE LAS CELULAS Y TEJIDOS, UN ASPECTO PARTICULARMENTE IMPORTANTE EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR, LOS MIEMBROS DE LA FAMILIA DE LAS LISIL OXIDASAS (LOX) CATALIZAN LA ETAPA INICIAL EN LA FORMACION DE ENTRECRUZAMIENTOS COVALENTES EN LOS COLAGENOS FIBRILARES Y EN LA ELASTINA, Y DE ESTA FORMA CONSTITUYEN UNA FAMILIA DE ENZIMAS CLAVE EN LA MADURACION Y ESTABILIZACION DE LA MATRIZ, TRABAJOS PREVIOS DE NUESTRO GRUPO SE HAN CENTRADO EN EL PAPEL DE ESTAS PROTEINAS EN EL DESARROLLO DE ANEURISMAS DE AORTA EN EL SINDROME DE MARFAN (MFS) Y EN LA RESPUESTA FIBROTICA DEL CORAZON INFARTADO, NUESTROS RESULTADOS HAN DEMOSTRADO QUE LA EXPRESION DE CIERTAS ISOFORMAS DE LOX SE ENCUENTRA AUMENTADA EN LA AORTA DE PACIENTES DE MFS, ASI COMO EN MODELOS DE RATON DE LA ENFERMEDAD, EXPRESION QUE CONTRIBUYE SIGNIFICATIVAMENTE A LA DEPOSICION DE UNA MATRIZ DE COLAGENO ALTAMENTE ENTRECRUZADO, EN MODELOS DE RATON, NUESTROS EXPERIMENTOS HAN DEMOSTRADO TAMBIEN QUE EL BLOQUEO DE LA ACTIVIDAD ENZIMATICA DE LOX IMPIDE LA FORMACION DE ESTA MATRIZ DE COLAGENO Y ESTO SE ASOCIA CON LA INDUCCION DE UN FENOTIPO AORTICO MUY AGRESIVO, LO QUE INDICA QUE ESTAS ENZIMAS JUEGAN UN PAPEL PROTECTOR EN EL DESARROLLO DE ANEURISMAS EN EL MFS, POR OTRO LADO, EN EL CONTEXTO DEL INFARTO DE MIOCARDIO, NUESTROS RESULTADOS PREVIOS HAN MOSTRADO QUE LA EXPRESION DE ESTAS PROTEINAS SE INDUCE FUERTEMENTE EN EL TEJIDO CARDIACO INFARTADO Y QUE ESTA INDUCCION SE ASOCIA CON LA DEPOSICION DE UNA CICATRIZ DE COLAGENO, LA ADMINISTRACION POST-INFARTO DE INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD ENZIMATICA DE LOX REDUJO LA RESPUESTA FIBROTICA Y MEJORO NOTABLEMENTE LA RECUPERACION Y LA FUNCIONALIDAD DEL CORAZON, ESTOS RESULTADOS DEMUESTRAN UN PAPEL CLAVE DE ESTAS ENZIMAS EN LA RESPUESTA AL DAÑO Y ABREN LA POSIBILIDAD DE UNA APLICACION CLINICA PARA EL TRATAMIENTO DE DETERMINADAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES, CON ESTOS RESULTADOS EXPERIMENTALES COMO IMPORTANTE PUNTO DE PARTIDA, LOS OBJETIVOS PRINCIPALES DE ESTE PROYECTO SON, POR UN LADO, EL ESTUDIO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN LA EXPRESION INCREMENTADA DE LOX EN LA AORTA DE PACIENTES DE MFS, ASI COMO SU EVALUACION COMO DIANAS TERAPEUTICAS Y DIAGNOSTICAS EN ESTA ENFERMEDAD, POR OTRO LADO, EN EL CONTEXTO DEL PAPEL DE LAS ISOFORMAS DE LOX EN LA RESPUESTA DEL CORAZON AL INFARTO, PROPONEMOS APROVECHAR LA DISPONIBILIDAD DE MODELOS DE RATON DEFICIENTE Y DE SOBREEXPRESION DE LOXL2 PARA ESTUDIAR SU CONTRIBUCION A LA FUNCION CARDIACA Y A LA RESPUESTA AL DAÑO, DESDE UN PUNTO DE VISTA FARMACOLOGICO, PROPONEMOS TESTAR INHIBIDORES DE LOX/LOXL2 EN EL TRATAMIENTO POST-INFARTO, EN CONJUNTO, MEDIANTE APROXIMACIONES IN VITRO E IN VIVO, ESTE PROYECTO SE PROPONE AVANZAR EN EL CONOCIMIENTO DEL PAPEL DE ESTAS ENZIMAS EN LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES, ASI COMO PROMOVER EL DESARROLLO DE NUEVAS APROXIMACIONES TERAPEUTICAS BASADAS EN ESTE CONOCIMIENTO, LISIL OXIDASAS\ANEURISMAS DE AORTA\INFARTO DE MIOCARDIO\COLÁGENO