Innovating Works

SAF2015-73579-JIN

Financiado
PAPEL DE COLESTEROL MITOCONDRIAL EN CARCINOMA HEPATOCELULAR
EL CARCINOMA HEPATOCELULAR (HCC) ES EL QUINTO CANCER MAS FRECUENTE Y LA SEGUNDA CAUSA DE MORTALIDAD RELACIONADA CON EL CANCER EN TODO EL MUNDO, CON UNA INCIDENCIA CRECIENTE EN LOS PAISES OCCIDENTALES, EN NUESTRO LABORATORIO Y OTR... EL CARCINOMA HEPATOCELULAR (HCC) ES EL QUINTO CANCER MAS FRECUENTE Y LA SEGUNDA CAUSA DE MORTALIDAD RELACIONADA CON EL CANCER EN TODO EL MUNDO, CON UNA INCIDENCIA CRECIENTE EN LOS PAISES OCCIDENTALES, EN NUESTRO LABORATORIO Y OTROS SE HA DEMOSTRADO LA IMPLICACION DEL COLESTEROL EN LA PATOGENESIS DEL HCC, PARTICULARMENTE EL PAPEL DE SU TRANSPORTE A LA MITOCONDRIA, VARIAS EVIDENCIAS EXPERIMENTALES INDICAN EL PAPEL CRUCIAL DE LA CARGA DE COLESTEROL MITOCONDRIAL EN EL CRECIMIENTO INCONTROLADO Y LA EVASION A LA MUERTE CELULAR EN HCC, EN PRIMER LUGAR, LA SOBRECARGA DE COLESTEROL MITOCONDRIAL PROVOCA LA RESISTENCIA DE LAS CELULAS DE HCC A ESTIMULOS INDUCTORES DE MUERTE CELULAR, COMO LOS AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS QUE ACTUAN VIA PERMEABILIZACION MITOCONDRIAL, EN SEGUNDO LUGAR, LA ALTERACION DE LAS PROPIEDADES FISICAS DE LAS MEMBRANAS MITOCONDRIALES AFECTA A LA FUNCION MITOCONDRIAL DANDO LUGAR A UN ESTADO METABOLICO QUE ESTIMULARIA LA GLUCOLISIS AEROBICA (EFECTO WARBURG), POR ULTIMO, ESTA BIEN DESCRITO QUE LA ESTABILIZACION ANORMAL DEL FACTOR HIF1 EN HCC ACTIVA VIAS DE SUPERVIVENCIA, Y ESTA PODRIA ESTAR FACILITADA POR LA CARGA DE COLESTEROL MITOCONDRIAL, EL TRANSPORTE DE COLESTEROL A LA MITOCONDRIA ES DEBIDO A LA EXPRESION ANORMAL DEL TRANSPORTADOR MITOCONDRIAL STARD1 EN CELULAS HCC, EL CUAL FACILITA EL MOVIMIENTO DE COLESTEROL DESDE LA MEMBRANA EXTERNA A LA INTERNA DE LA MITOCONDRIA, POR TANTO, LA PROTEINA STARD1 EMERGE COMO UN FACTOR PATOLOGICO Y UNA POSIBLE DIANA TERAPEUTICA EN HCC, DE ACUERDO CON ESTOS RESULTADOS, NUESTRO OBJETIVO GENERAL ES DETERMINAR EL IMPACTO DE STARD1 EN LA HOMEOSTASIS DEL COLESTEROL Y EN LA PROGRESION DE HCC Y ESTUDIAR LOS MECANISMOS IMPLICADOS, NO SE CONOCEN INHIBIDORES FARMACOLOGICOS PARA LA ACTIVIDAD DE STARD1, POR LO CUAL UTILIZAREMOS NUEVOS MODELOS GENETICOS DE SOBREEXPRESION O REPRESION PARA ANALIZAR ESPECIFICAMENTE ESTOS PROCESOS, LA DEFICIENCIA GLOBAL DE STARD1 RESULTA EN UNA HIPERPLASIA LIPOIDE ADRENAL LETAL PARA LOS RATONES STARD1 KO, PARA SUPERAR ESTA LIMITACION, HEMOS GENERADO RECIENTEMENTE RATONES QUIMERICOS STARD1FLOXED/FLOXED, LOS CUALES SERAN USADOS PARA GENERAR RATONES CON DELECCION ESPECIFICA DE STARD1 EN HEPATOCITOS (SLKO) COMO UN MODELO ANIMAL PARA ESTABLECER EL PAPEL DEL COLESTEROL MITOCONDRIAL EN HCC, CON ESTE OBJETIVO, LOS ANIMALES SLKO SERAN UTILIZADOS EN EXPERIMENTOS DE CARCINOGENESIS INDUCIDA MEDIANTE TRATAMIENTO CON DIETILNITROSAMINA, UN MODELO BIEN ESTABLECIDO DE HCC, POSTERIORMENTE ANALIZAREMOS LA HOMEOSTASIS Y TRANSPORTE DE COLESTEROL, FUNCION MITOCONDRIAL, ESTRES OXIDATIVO, HISTOPATOLOGIA, MARCADORES DE DAÑO HEPATICO, APOPTOSIS, INFLAMACION, PROLIFERACION Y MARCADORES TUMORALES, PARA COMPLEMENTAR ESTA APROXIMACION EXPERIMENTAL IN VIVO, DESARROLLAREMOS MODELOS CELULARES CON SOBREEXPRESION/ REPRESION DE STARD1 CON VECTORES VIRALES, UTILIZAREMOS LAS CELULAS MODIFICADAS GENETICAMENTE PARA ANALIZAR CON DETALLE LAS VIAS IMPLICADAS EN LA CARCINOGENESIS Y SU PROGRESION A UN NIVEL CELULAR Y MOLECULAR, ADEMAS, CELULAS DE HEPATOMA CON EXPRESION ALTERADA DE STARD1 (INCREMENTADAS O DISMINUIDAS) SERAN UTILIZADAS EN XENOTRANSPLANTES EN RATON Y SUS PROPIEDADES TUMOROGENICAS INVESTIGADAS,FINALMENTE DESARROLLAREMOS LINEAS CELULARES QUE SE PUEDAN UTILIZAR EN ENSAYOS DE CRIBAJE DE LIBRERIAS QUIMICAS, PARA BUSCAR MOLECULAS CON PROPIEDADES INHIBIDORAS DE LA ACTIVIDAD STARD1, LAS CUALES TENDRIAN UNA APLICABILIDAD TERAPEUTICA POTENCIAL EN HCC, MITOCONDRIA\COLESTEROL\CARCINOMA HEPATOCELULAR\APOPTOSIS ver más
01/01/2015
CSIC
206K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2015-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 206K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M