Descripción del proyecto
LAS ALTERACIONES GENETICAS DE LA OXIDACION MITOCONDRIAL DE LOS ACIDOS GRASOS SON RECONOCIDAS COMO UN FUENTE IMPORTANTE DE PATOLOGIA Y MORTALIDAD, DESTACANDO ASI EL SIGNIFICADO FISIOLOGICO DE LOS ACIDOS GRASOS COMO FUENTE DE ENERGIA, LA DISMINUCION EN LA OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS PUEDE DAR LUGAR A SU ACUMULACION EN FORMA DE TRIGLICERIDOS O SU CONVERSION EN INTERMEDIARIOS LIPOTOXICOS, COMPUESTOS QUE CONTRIBUYEN A LA GENERACION DE TEJIDO ADIPOSO Y A LA APARICION DE ENFERMEDADES METABOLICAS, TAMBIEN ES AMPLIAMENTE CONOCIDA LA CAPACIDAD DE LAS CELULAS TUMORALES PARA SINTETIZAR ACIDOS GRASOS Y LA INTERRUPCION DE DICHA ACTIVIDAD COMO ESTRATEGIA TERAPEUTICA, EN ESTE CONTEXTO SE HA OBSERVADO QUE LA INDUCCION CONSTITUTIVA DE LA β-OXIDACION MEDIANTE LA EXPRESION DE CPT1A PRODUCE COMO RESULTADO UNA DISMINUCION DE LA SINTESIS DE LIPIDOS Y CONTRIBUYE A DISMINUIR LA PROLIFERACION CELULAR, ESTAS OBSERVACIONES SUGIEREN QUE EL AUMENTO DE LA OXIDACION DE ACIDOS GRASOS PUEDE PREVENIR EL ALMACENAMIENTO DE LIPIDOS, MEJORAR EL METABOLISMO Y CONTRIBUIR AL CONTROL DE LA PROLIFERACION CELULAR, RECIENTEMENTE SE HA DESCRITO LA PARTICIPACION DE NUEVOS FACTORES ENDOCRINOS COMO FGF21, FACTORES DE TRANSCRIPCION COMO P53 O ENZIMAS COMO SIRT1 EN EL CONTROL DE LA OXIDACION MITOCONDRIAL DE LOS ACIDOS GRASOS; SIN EMBARGO EL MECANISMO A TRAVES DEL CUAL SE PRODUCE DICHA REGULACION ES DESCONOCIDO PARCIAL O TOTALMENTE, LA FINALIDAD DEL PROYECTO PRESENTADO ES ESTABLECER NUEVOS MECANISMOS DE CONTROL DE LA OXIDACION MITOCONDRIAL DE ACIDOS GRASOS QUE PROPORCIONEN NUEVAS DIANAS PARA LA INTERVENCION TERAPEUTICA EN ENFERMEDADES METABOLICAS COMO LA OBESIDAD, LA DIABETES Y LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES ASI COMO PARA EL CANCER, LOS OBJETIVOS CONCRETOS DEL PROYECTO SON :1, ESTUDIAR EL PAPEL DE LA CETOGENESIS EN LA OXIDACION MITOCONDRIAL DE FA Y EN LA SEÑALIZACION DE PPAR ALFA:A, GENERAR UNA PERDIDA DE FUNCION DE HMGCS2 EN HIGADO MEDIANTE LA INYECCION DE UN ADENOVIRUS RECOMBINANTE PARA UN SHRNA DE HMGCS2B, ESTUDIAR EL PERFIL DE EXPRESION GENICA EN DICHO MODELO2, ANALIZAR EN HIGADO LA ACTIVIDAD PGC1ALFA/PPARALFA EN UN MODELO MURINO DE KNOCKOUT HEPATICO DE SIRT1,A, ESTUDIAR EL PAPEL DE SIRT1 EN LAS MODIFICACIONES POST-TRADUCCIONALES Y EL RECAMBIO DE PPAR α Y PGC1α,B, ESTUDIAR EL PAPEL DE LA INTERFERENCIA IN VIVO DE LA ACTIVIDAQD HMGCS2 SOBRE LOS GENES DIANA DE SIRT1,3, ESTUDIAR NUEVOS ELEMENTOS DE CONTROL DE LA β-OXIDACION:A, ESTUDIAR EL MECANISMO DE ACCION DE P53 SOBRE LA OXIDACION MITOCONDRIAL DE FA Y EN GENERAL EN EL METABOLISMO CELULAR,B, ESTUDIAR EL CONTROL DE LA EXPRESION DE FGF21 ASI COMO EL IMPACTO DE SU EXPRESION MUSCULAR EN LA HOMEOSTASIS GENERAL,4, BUSCAR AGONISTAS DE ERR ALFA